上海
撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌症最令人困惑和最具毁灭性的特点之一是其潜在的致命“旅行癖”，即癌细胞从原发肿瘤扩散到新的、遥远的器官组织。这个过程被称为“转移”，从原发肿瘤中出发后，这些穷凶极恶的癌细胞搭乘血液或淋巴系统的便车，像蒲公英一般洒向身体的各个角落。
值得注意的是，不少研究发现，不同类型的癌细胞具有不同组织器官的转移偏好。例如，脑转移在乳腺癌晚期患者中发病率增加，这是一种十分严重的并发症，脑转移患者往往身体素质和生活质量迅速下滑，治疗预后极其不佳。因此，临床上迫切需要开发有效的疗法来预防和治疗脑转移。
近日，瑞士弗里堡大学的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Connexins orchestrate progression of breast cancer metastasis to the brain by promoting FAK activation 的研究论文。
该研究表明，连接蛋白（Cx）和局部粘着斑激酶（FAK）在癌细胞的脑转移中起主要作用，FAK激活促进了癌细胞粘附、肿瘤-星形胶质细胞的相互作用和脑实质内的肿瘤存活。更重要的是，在乳腺癌脑转移模型中使用FAK抑制剂可以抑制脑转移的进展，表明靶向Cx-FAK信号通路可能有助于预防和治疗乳腺癌相关的脑转移疾病。
在过去的30年里，科学家们在乳腺癌的治疗上取得了巨大的进步，各种联合治疗和免疫疗法的进展使得乳腺癌幸存者数量增加了好几倍，很大一部分患者在治疗后的预期寿命正常。
然而，根据Breastcancer.org网站的数据，约30%被诊断为早期乳腺癌的女性最终发展为转移性疾病，而在这些转移性乳腺癌患者中，约10%-15%的四期患者有脑转移。其中，患有Her2阳性或三阴性乳腺癌等侵袭性更强的乳腺癌亚型患者发生脑转移的风险更高。
器官定植是癌细胞转移的主要限速步骤，因此，靶向器官定植，而不是肿瘤细胞扩散和归巢到远处器官，是一种极具吸引力的治疗方法。事实上，许多癌症患者在原发性肿瘤诊断之前癌细胞就已经发生扩散了。
在这项最新研究中，研究团队报道了一种、独特的、自发的强大的自发性乳腺癌脑转移临床前模型——4T1-BM2，该模型有助于揭示引导脑转移扩散和定位点的分子机制。研究人员在由此衍生的小鼠D2A1-BM2模型和人MDA231-BrM2模型中进行了实验验证。
基于4T1-BM2构建乳腺癌自发性脑转移小鼠模型
研究团队首先通过基因表达分析和功能研究，以及加上临床转录组学和组织病理学调查，确定连接蛋白（Cx）和局部粘着斑激酶（FAK）是组织乳腺癌在大脑定植的关键枢纽。
其中，Cx31促进同型肿瘤细胞粘附、异型肿瘤-星形胶质细胞相互作用和FAK磷酸化，FAK信号促进NF-κB激活，诱导Lamc2表达和层粘连蛋白5沉积，α6整合素介导的粘附，并在脑实质内持续生存和生长。与之相对应，在人MDA231-BrM2模型中，该过程涉及人类同源分子CX43、LAMA4和α3整合素。
Cx31诱导FAK依赖的NF-κB激活，促使4T1-BM2和MDA231- BrM2细胞在大脑中存活
更关键的是，当研究人员使用FAK抑制剂对乳腺癌小鼠模型进行全身性治疗时，癌细胞脑转移得到了明显缓解。事实上，这种药物已经在人体临床试验中进行了测试，它抑制了转移性乳腺癌细胞在大脑中的生长。
FAK信号通路是脑转移进展所必需的
总而言之，这项研究表明，连接蛋白（Cx）介导的FAK-NFκB信号通路是一种促进癌细胞在大脑中定植的关键分子机制。考虑到癌症患者脑转移性疾病的治疗选择十分有限，FAK抑制剂可能是目前最有希望的、治疗癌细胞脑转移患者的治疗候选药物。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aax8933
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