2022 SABCS｜胡夕春教授：Capivasertib有望引领AKT抑制剂首创赛道

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首个AKT抑制剂III期临床研究重磅出炉，Capivasertib+氟维司群显著改善AI耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌生存获益。

2022年第45届圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）于12月6日至10日隆重举行，作为乳腺癌领域一年一度的重大盛会，汇聚了一系列前沿、重磅研究成果。CAPItello-291 III期研究也在本次SABCS大会中惊艳亮相（摘要号：GS3-04）[1]，该研究旨在评估Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。早在今年10月份，官方报道宣称研究已达到两个主要研究终点[2]，显著改善了总体人群和预先设定的生物标志物亚组患者的中位无进展生存期（PFS），本次大会正式披露详细数据显示，总人群中位PFS为7.2个月，在伴有AKT通路改变异常的患者人群中，capivasertib+氟维司群组的中位PFS为7.3个月。作为AKT抑制剂+内分泌治疗领域的首个III期研究，CAPItello-291研究成果的发布可谓振奋人心，而基于该研究的突破性成果，Capivasertib有望引领全球First-in-Class（首创）AKT抑制剂赛道。

研究背景

HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，以内分泌治疗药物为基础的方案是这类患者的标准治疗选择。目前包括美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南[3]、晚期乳腺癌国际共识指南（ABC）[4]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[5]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[6]等国内外权威指南均将CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。尽管CDK4/6抑制剂的出现显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后，但是患者终将面临耐药困境。目前临床实践中晚期一线使用CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群已经成为标准选择，但CDK4/6抑制剂进展后的治疗尚无标准方案。既往多项研究已经阐明磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）（简称PAM）信号转导通路异常是内分泌治疗耐药机制之一，该通路的异常激活与肿瘤的发生、转移密切相关，大约30%-40%的晚期乳腺癌可能发生该通路异常激活[7]，并且ER+晚期乳腺癌中这条通路异常激活的比例＞50%[8]。为进一步解决HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗耐药难题，针对PAM通路的治疗逐渐成为近年来的探索热点，并且靶向联合内分泌治疗也成为了当前备受关注的post-CDK4/6抑制剂治疗策略之一。

AKT是PI3K细胞内通路的关键组分，其三种亚型（AKT1、AKT2和AKT3）均由具有高序列同源性的不同基因进行编码，在调节细胞增殖、存活和代谢中发挥关键作用[9]。Capivasertib（AZD5363）是针对AKT全部亚型（AKT1,2,3）的强效选择性抑制剂。临床前数据显示，在雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌敏感和内分泌耐药模型中，与氟维司群具有协同活性[10]。在II期FAKTION研究中，Capivasertib+氟维司群针对AI治疗后出现疾病复发或进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效已经得到充分体现，根据2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的最新成果[8]，在意向治疗人群（ITT）中，Capivasertib+氟维司群治疗组的中位总生存期（OS）为29.3个月，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，均显著优于氟维司群单药治疗组。并且值得注意的是，通过以二代测序（NGS）为基础的生物标志物分析发现，研究中54%的受试者存在PI3K/AKT/PTEN通路改变（根据原始检测方法为42%），针对这一更易发生内分泌治疗耐药的亚组患者，Capivasertib+氟维司群的疗效更加显著，其中位OS长达38.9个月，中位PFS长达12.8个月。该II期临床研究中，Capivasertib+氟维司群的优异表现令人称赞，而本次SABCS大会公布的CAPItello-291 III期研究成果不仅再次验证了Capivasertib+氟维司群在AI经治HR+/HER2-晚期乳腺癌中的良好获益，并且研究还纳入了69%的CDK4/6抑制剂经治患者，进一步补充完善了FAKTION研究的治疗获益人群。

研究方法

CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（NCT04305496），旨在评估Capivasertib+氟维司群用于AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。该研究共招募708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者均在晚期阶段AI治疗中发生进展、或辅助阶段应用AI治疗中或治疗后12个月内出现疾病复发，且既往化疗线数≤1，既往内分泌治疗线数≤2。值得注意的是，在整体患者中，至少51%曾接受CDK4/6抑制剂治疗。此次研究以总体人群和伴有AKT通路异常（至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）患者的PFS（研究者评估）作为双重主要研究终点，次要终点包括总体人群和伴有AKT通路异常患者的总生存（OS）和客观缓解率（ORR）。在此研究方案中，研究者事先根据有无肝转移、是否接受CDK4/6抑制剂治疗以及地区进行分层，以期进一步探索Capivasertib+氟维司群联合方案的获益人群。

图1.研究整体方案

图2.患者基线特征

研究结果

截至2022年8月15日，CAPItello-291研究共纳入708例患者，并按照1:1随机分配至capivasertib+氟维司群组（355例）和安慰剂+氟维司群组（353例）接受治疗。两组患者人口统计学及临床特征基本相似，总人群中capivasertib组有88.8%的患者在晚期疾病阶段接受过≥1线治疗，69%的患者在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂，50.7%的患者既往接受过化疗。AKT通路异常亚组中接受过上述治疗的比例分别为91%、72.9%和51%。

图3.各组患者既往接受的治疗

早在今年10月，官方公布CAPItello-291研究达到双重主要研究终点，根据此次SABCS大会正式披露数据，截止2022年8月15日，在总人群中报告了551例无进展生存事件。capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组患者中位PFS分别为7.2个月和3.6个月（HR=0.60；95%CI 0.51–0.71；p＜0.001）。进一步分析显示，伴有AKT通路异常的患者中，capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50；95%CI 0.38–0.65；p＜0.001）。探索性分析显示，在不伴有AKT通路异常的患者中，capivasertib+氟维司群组患者的PFS获益依旧显著（7.2个月vs 3.7个月，HR=0.70；95%CI 0.56–0.88；p＜0.001)。

图4.总人群中研究者评估的PFS

图5.伴有AKT通路异常患者中研究者评估的PFS

图6.不伴有AKT通路异常患者中研究者评估的PFS

研究者表示，CAPItello-291研究不仅达到双重主要研究终点，且PFS获益不受是否存在肝转移以及是否应用CDK4/6抑制剂的影响，这也意味着capivasertib+氟维司群联合方案或将进一步拓展获益人群。

图7.亚组中研究者评估的PFS

与此同时，大会同时公布了CAPItello-291研究的OS分析结果。在总人群及伴有AKT通路异常患者中，相比于对照组，capivasertib+氟维司群组具有改善OS的趋势，死亡风险分别降低26%（HR=0.74，95%CI 0.56-0.98）和31%（HR=0.69，95%CI 0.45-1.05）。ORR也有显著提升（22.9%vs12.2%；OR=2.19，95%CI 1.42-3.36和28.8%vs 9.7%；OR=3.93，95%CI 1.93-8.04）。

图8.总体人群及伴有AKT通路异常中的OS率

在安全性方面，capivasertib+氟维司群组最常见的任何级别的不良事件（AE）是腹泻（72.4%vs 20%）、恶心（34.6%vs 15.4%）和皮疹（22%vs 7.1%）；最常见的3级及以上AE是腹泻（9.3%vs 0.3%）和斑丘疹（6.2%vs 0%）和皮疹（5.4%vs 0.3%）。13.0%的患者报告了任何AE导致停药，对照组为2.3%。整体而言，capivasertib+氟维司群联合方案不良反应可控。

图9.总体人群不良反应

研究结论

CAPItello-291研究是迄今为止全球首个AKT抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌达到双重研究终点的III期临床研究。证实了Capivasertib联合氟维司群治疗在总体人群和AKT通路异常患者中的显著PFS获益，为未来HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗提供了全新治疗思路。与此同时，针对既往使用过CDK4/6抑以及肝转移患者，Capivasertib联合氟维司群的PFS获益依然显著，也为当前CDK4/6抑联合内分泌一线耐药后的选择提供了有效策略。联合方案的安全性也得到证实，不良反应可控。研究者表示，随着CAPItello-291研究持续深入的探索，OS数据的进一步成熟，Capivasertib联合氟维司群方案将提供更加充分的循证医学证据，将改写HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局。

专家点评

▌成果喜人--Capivasertib+氟维司群有望成为标准的post-CDK4/6抑制剂治疗方案

内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的主要治疗方式，但其有效性受到内分泌治疗耐药的限制，并且在晚期乳腺癌患者中几乎不可避免[11]。近年来，随着靶向治疗的逐渐成熟以及对内分泌治疗耐药的机制探索，靶向联合内分泌治疗已被证实可克服特定人群内分泌治疗耐药，这也为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗前景。目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗选择，但对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前尚无OS显著获益的方案，中位PFS大概为2-8个月[11-21]。并且多项研究探索发现，PI3K抑制剂和mTOR抑制剂的不良反应较重，患者耐受性欠佳，因此围绕PAM通路的药物研发，仍面临亟待探索出高效低毒药物的未被满足临床需求。

大约40%的HR+/HER2‑晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PIK3CA突变可通过激活PI3K通路促进内分泌治疗耐药。因此，抑制该通路有望逆转耐药[11]。Alpelisib是已获批PI3K抑制剂中的代表药物（2019年5月FDA获批，目前中国尚未获批），SOLAR-1研究评估了alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群的疗效和安全性，试验组的中位PFS为11个月，显著优于对照组的5.7个月，且观察到≥3级高血糖的发生率为36.6%[12]。但SOLAR-1研究最终公布的OS结果表明，Alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比，其中位OS并无统计学差异（39.3个月vs.31.4个月，p=0.15），且SOLAR-1研究入组患者中既往接受CDK4/6抑制剂治疗的患者比例只占约6%[13]。BYLieve研究进一步探索了Alpelisib在CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者中的疗效，其中Alpelisib+氟维司群治疗CDK4/6抑制剂+AI一线治疗进展的PIK3CA突变患者（队列A），中位PFS为7.3个月，≥3级高血糖发生率为28%[14]；CDK4/6抑制剂+氟维司群一线治疗后疾病进展的PIK3CA突变患者则入组BYLieve研究的队列B，并接受Alpelisib+来曲唑作为二线治疗，2020年SABCS大会报告的中位PFS为5.7个月，≥3级高血糖发生率为25.4%[15]。

mTOR通路是PI3K下游的重要信号通路，因此mTOR抑制剂与PI3K抑制剂一样受到广泛关注。依维莫司是一种常见的mTOR抑制剂，BOLERO‑2、BOLERO-3研究均验证了其为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能带来一定的PFS改善，但却观察到显著毒性[16,17]。TRINITI临床研究[18]入组了经CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者，接受依西美坦、依维莫司和Ribociclib联合治疗后，总体人群的中位PFS时间为5.7个月。常见不良事件包括中性粒细胞减少（69.2%）和口腔炎（40.4%），患者耐受性欠佳。

AKT作为连接PI3K和mTOR信号通路的桥梁，AKT抑制剂近年来也取得了系列研究进展。其中最值得一提的当属Capivasertib，从本次SABCS大会公布的结果来看[1]，Capivasertib+氟维司群为AI经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了具有统计学意义和临床意义的PFS改善，其中位PFS为7.2个月。并且在伴有AKT通路改变异常的患者中同样达到PFS（研究者评估）主要终点，其PFS获益达到7.3个月，不受是否存在肝转移以及是否应用CDK4/6抑制剂的影响。不仅如此，本次研究报告的整体安全性数据良好，这也为AKT抑制剂的持续探索增加了信心，同时这个摘要是本次SABCS大会的最大亮点之一。

既往有研究报道，PIK3/AKT/mTOR信号通路的异常激活与对CDK4/6抑制剂的耐药性有关。此外，作为AKT/mTOR信号通路的负调控因子，PTEN缺失可通过激活AKT导致肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药性。还有研究发现，PTEN的缺失诱导了核CDK抑制蛋白p27（由CDKN1B编码）的下调，这也导致了肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的耐药[11]。但从CAPItello-291研究结果可以看出，Capivasertib+氟维司群的疗效并不受PI3K/AKT/PTEN通路改变的影响，能有效延缓并逆转CDK4/6抑制剂治疗耐药。

目前CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用愈发广泛，从晚期一线、二线逐渐覆盖到早期辅助治疗领域，临床中面临的CDK4/6抑制剂经治患者也越来越多。在CDK4/6抑制剂治疗后时代，探索其耐药后线治疗策略已成为当前的领域热点。从上述靶向联合内分泌治疗进展来看，本次SABCS大会公布的III期CAPItello-291研究成果无疑是“一匹黑马”，为HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗探索注入了新鲜血液，基于该研究突破性的PFS和OS获益，以及良好的安全性特征，Capivasertib+氟维司群有望成为标准的post-CDK4/6抑制剂治疗选择。

▌未来可期-Capivasertib广泛布局进一步拓宽乳腺癌获益人群

CAPItello-291研究是AKT抑制剂+内分泌治疗领域的首个III期临床研究，这也意味着Capivasertib将有望成为全球首个获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的AKT抑制剂，为广大HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来福音。并且令人欣慰的是，CAPItello-291试验的中国中心研究结果也即将公布，这对于国内HR+/HER2-晚期乳腺癌患者无疑是极大的利好消息。

不仅如此，Capivasertib的其他CAPItello系列研究正在积极开展之中。例如一项在经组织学证实、局部晚期（不可手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中考察capivasertib+紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇作为一线治疗疗效和安全性的III期、双盲、随机研究CAPITELLO-290目前正在进行中[22]，以期探索capivasertib在TNBC晚期一线中的治疗价值。Ib/III期CAPItello-292研究[23]旨在评估capivasertib+哌柏西利+氟维司群在内分泌治疗耐药的局部晚期（不可手术）或转移性HR+/HER2-乳腺癌受试者中的疗效、安全性和额外获益程度。虽然已确立capivasertib+氟维司群和哌柏西利+氟维司群的给药方案，但三联治疗（capivasertib+哌柏西利+氟维司群）的剂量和给药方案有待确认。因此，研究的Ib期初始剂量探索阶段将确认apivasertib+哌柏西利+氟维司群的推荐III期剂量（RP3D）和给药方案，然后将在本研究的III期阶段使用。该研究于2021年5月10日启动，目前正在积极开展中。期待capivasertib的相关成果早日发布，进一步丰富乳腺癌临床治疗选择，提高更多乳腺癌患者的生存获益。

专家简介

胡夕春教授

复旦大学附属肿瘤医院

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• ABC5 panelist

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员

• 中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员

• 中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

• 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

• 发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等

• 主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等

• 主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等

• 上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

参考文献：

[1]Turner NC,Oliveira M,Howell S,et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer:results from the Phase III CAPItello-291 trial.2022 SABCS.GS3-04.

[2]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/capivasertib-phase-iii-trial-met-primary-endpoints.html

[3]《NCCN Guidelines Version 4.2022 Breast Cancer》

[4]晚期乳腺癌国际共识指南（ABC）第6版

[5]《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》

[6]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022版》

[7]李芷君,徐兵河.乳腺癌芳香化酶抑制剂耐药的研究进展[J].中国癌症杂志,2021,31(2):9.

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[22]Capivasertib+Paclitaxel as First Line Treatment for Patients With Locally Advanced or Metastatic TNBC-Full Text View-ClinicalTrials.gov

[23]Capivasertib+Palbociclib+Fulvestrant for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer(CAPItello-292).-Full Text View-ClinicalTrials.gov

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