专访浙江大学林贤丰：在动物体内植入天然光合系统，治疗衰老退行性疾病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

植物和动物，是两类截然不同的生物，植物的最大特点是可以通过叶绿体进行光合作用，利用阳光、水分和CO2就能自由生长。而自然界中也有一些特殊的海蛞蝓，能够将吃下的藻类中的叶绿体变成自己身体的一部分，从而化身一个会光合作用的动物，甚至不再需要进食。

小绵羊海蛞蝓

或许你也曾想过，如果人类也能光合作用，那会是怎么样的情景。最近，浙江大学的研究人员在这一方向做出了重大突破，并在国际顶尖学术期刊Nature上发表了这项研究成果。

在病理状态下，细胞内的能量（ATP）和还原当量（NAPDH）会严重缺乏。三羧酸循环（TCA循环）是大多数哺乳动物细胞产生ATP的主要能量代谢过程。因此，靶向TCA循环的干预措施有望纠正病理状态下的ATP供应失调。

然而，TCA循环涉及细胞内的多种代谢网络，递送特定因子以改变其内源性途径可能会导致细死亡，而直接提供外源性ATP对细胞代谢影响不大。

NADPH的还原形式可以为合成反应和氧化还原平衡提供还原能力，细胞NADPH水平通过多种代谢途径（磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢）的产生和利用来调节，直接干预这些途径则可能导致细胞代谢失衡。此外，NADPH价格昂贵，而且不加控制的NADPH供应会导致细胞毒性超氧化物的产生，这反过来又会导致氧化应激。

这些特性的存在，限制了NADPH的临床应用。因此，构建一个可控且独立的ATP和NADPH自我供应系统对增强细胞合成代谢具有重要意义。

2022年12月7日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰、范顺武与浙江大学化学系唐睿康团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism 的研究论文。

该研究实现了向哺乳动物细胞跨物种植入来自植物的天然光合系统，并让植入的光合系统独立提供关键能量代谢来可控增强细胞合成代谢，实现了光合作用系统的跨界医学应用，在衰老退行性疾病（骨关节炎）治疗中显示出了良好的临床应用前景。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈鹏飞、刘欣、顾辰辉为论文共同第一作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰、范顺武与浙江大学化学系唐睿康为论文共同通讯作者。

论文通讯作者林贤丰博士告诉《生物世界》，团队从4年前开始着手这项研究，过程中不断修正概念和思路，最终完成了这项工作。之所以进行这项研究，主要是基于对骨骼肌肉系统疾病本身机理的研究需要，因为团队以临床医生为主，课题组注意到其实细胞合成代谢障碍是一个底层式的机制，所以想着从根本上去解决这个问题。

利用自然系统生产ATP和NADPH可实现新的应用，含有ATP合酶的合成脂质体可以建立质子梯度，以驱动ATP合成。植物通过叶绿体进行光合作用，之前有研究将菠菜叶绿体的类囊体膜与人工生物网络相结合，在微观水平上实现光合合成代谢反应。

然而，目前还没实现利用可控、独立的天然光合系统来改善细胞合成代谢。体内生物活性组织的跨物种移植需要克服体内清除和免疫排斥问题。在人体内，在细胞水平上，各种类型的免疫相关细胞（主要是巨噬细胞）负责清除异物。在亚细胞水平（细胞器）上，溶酶体通过吞噬和溶解作用消化和清除异物。

因此，避免哺乳动物细胞中植入的天然光合系统的体内清除和免疫排斥，是实现功能性的跨物种应用的一大挑战。

研究团队将来自菠菜叶绿体的类囊体通过特殊处理制成纳米类囊体单元（Nanothylakoid Units，NTUs），NTU在体外能够独立进行光合作用并合成ATP和NADPH。

论文通讯作者林贤丰（左），第一作者陈鹏飞（右）

细胞膜作为体内各细胞之间相互识别和调控的关键细胞结构，对其内部内容物的保留起着至关重要的作用。来源于细胞膜的囊泡结构可用于封装特定物质，以增强其生物相容性和治疗效果，例如，许多研究显示，外泌体可以安全递送多种治疗性药物。

在这项研究中，研究团队认为使用特定的成熟细胞膜作为伪装，可能是将光合系统植入并逃避跨物种清除的有效策略。

骨关节炎（Osteoarthritis）是一种常见的退行性疾病，病理性软骨细胞表现出ATP和NADPH耗竭，以及活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶（MMP）产生增加。能量不足的软骨细胞表现出细胞外基质（ECM）蛋白合成减少，包括胶原蛋白和蛋白聚糖。软骨细胞内能量储备的损失，加上代谢途径向糖酵解的转变，导致病理性软骨细胞的ECM合成和合成代谢受损。但目前的治疗不能系统地纠正发生在退变软骨细胞中的代谢失衡，这与不良的临床结局相关。

在这项最新研究中，研究团队通过常用的小鼠骨关节炎模型进行概念验证研究，使用软骨细胞来源的细胞膜封装纳米类囊体单元（NTUs），从而制备了CM-NTUs。目标是避免其在体内被清除，并改善退变软骨的细胞合成代谢，以治疗骨关节炎。

实验结果显示，这些CM-NTUs能够通过膜融合进入软骨细胞，并避免被溶酶体降解，实现快速穿透。更重要的是，小鼠体内实验显示，CM-NTUs可在光照后增加原位软骨细胞内的ATP和NADPH水平，从而改善退变软骨细胞的合成代谢。它们还可以系统地纠正能量失衡和恢复细胞代谢，以改善软骨稳态，防止骨关节炎的病理进展。

林贤丰博士表示， 这项研究有几大突破之处，第一是能够实现类囊体的纳米化制备并且同时较好的保留其光合作用系统蛋白；第二是巧妙地利用哺乳动物成体细胞膜去包裹纳米类囊体实现植物光合作用系统跨界向动物体内应用，一定程度上解决了机体内的排异和清除，并且具有选择靶向性；第三是从合成代谢不足的临床常见衰老退行性疾病入手，概念性验证了这一材料体系对于医学疾病治疗的可行性。

总的来说，该研究实现了向哺乳动物细胞跨物种植入天然光合系统，并让植入的光合系统独立提供关键能量代谢来可控增强细胞合成代谢，在退行性疾病治疗中显示出了良好的临床应用前景。 这项研究还增强了我们对生物有机体和复合生物材料的制备和应用的理解，提出了一种新的医疗模式。

最后，林贤丰博士表示， 这项研究成功具有很强的转化应用价值，可以在医学中探索骨关节炎以及其他疾病 （例如重要脏器的供能） 的治疗；也可以与跨学科团队合作探索在生物燃料和代谢工程领域应用。最重要的是，团队从项目开始设计之初就考虑到了转化意义，这也是研究中选择菠菜作为叶绿体内囊体来源的原因，团队目前正在正在积极探索，希望将这项研究推进到临床，形成切实可行的医疗产品。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05499-y

开放转载

欢迎转发到朋友圈和微信群