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导读
近日，德国波鸿大学(Ruhr-Universität Bochum)Lukas J. Gooßen课题组利用氟乙酸与N-羟基苯并三唑的电脱羧偶联反应实现了新型单氟烷氧基化试剂的制备，并利用此试剂在光催化下实现了芳烃的C-H单氟烷氧基化反应。在存在[Ru(bpy)3(PF6)2]的情况下，用蓝色LED光照射1-(OCH2F)-3-Me-6-(CF3)苯并三唑鎓三氟甲磺酸酯促进了不同功能化的芳基单氟甲基醚的合成。这种方法可在不依赖生态问题的卤氟烃的情况下对生物学相关结构进行后期功能化。此策略为类药物分子的多样化合成提供了新的途径，具有重要意义。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章链接DOI：10.1002/anie.202215920。
正文
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氟烷基醚是农用化学品和药物中重要的官能团，其可以精细调控分子的构象性质和分子间相互作用。尽管18F标记的单氟甲基醚已广泛用于正电子发射和单光子发射计算机断层摄影中的放射性示踪剂，但非标记单氟甲基醚的生物活性直到最近才得到探索（Figure 1）。然而，现有的合成方法均设计为对预官能团化药物衍生物来进行氟化，而不是将OCH2F基团作为一个整体引入到分子中。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
目前现有的单氟甲氧基芳烃的合成方法主要包括：1）酚的氟甲基化；2）卤甲基芳基醚或三唑鎓衍生物的卤交换反应；3）二氟甲基芳基醚的脱氟反应；4）硫甲基芳基醚的脱硫氟化反应；5）苄醇的氧化重排；6）芳氧乙酸的脱羧氟化反应。鉴于化学家们对此领域日益增长的研究兴趣，探索将整个OCH2F基团直接引入官能团化分子的C-H键上的试剂和方法具有巨大的应用价值（Scheme 1）。最近，德国波鸿大学Lukas J. Gooßen课题组利用氟乙酸与N-羟基苯并三唑的电脱羧偶联反应实现了新型单氟烷氧基化试剂的制备，并利用此试剂在光催化下有效实现了芳烃的C-H单氟烷氧基化反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据Ngai课题组之前三氟甲氧基化策略的报道（Angew. Chem. Int. Ed.2018, 130, 13991；Chem. Sci.2019, 10, 3217），作者认为利用类似的光氧化还原过程可以实现C-H单氟甲氧基化过程，主要包括以下步骤：1）通过光催化的单电子转移（SET）实现N-OCH2F试剂的还原；2）N-O键断裂释放•OCH2F自由基和稳定的氮杂环；3）•OCH2F自由基与芳烃加成，通过协同质子-电子转移（MS-CPET）过程得到单氟甲基醚产物并再生光催化剂（Scheme 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者通过电化学合成方法利用氟乙酸和N-羟基苯并三唑实现了一系列新型N-OCH2F试剂（氟甲氧基苯并三唑）（3a-3g）的合成（Scheme 3）。且产物3a-3g的循环伏安数据展现出其具有不可逆的单电子还原特性，因此其可以通过还原来释放•OCH2F自由基。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先选用苯4a作为模板底物对不同氟源和条件进行筛选（Table 1），发现当使用0.5 mmol3d, 10 eq.4, 0.5 mol% [Ru(bpy)3(PF6)2], 2.5 mL CH3CN (0.2 M), 3 W蓝色LED (λmax =450 nm)引发, 14 °C反应20 分钟可以以77%的产率得到相应的单氟甲基醚产物5a（Table 1, entry 17）。体系中芳烃底物必须要大大过量，以避免多官能团化过程发生。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在筛选出最优条件后，作者对底物4的适用范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明此体系可以兼容单取代（5b-5k）、二取代、三取代芳烃（5l-5o）以及杂环芳烃（5p-5r），以12-80%的产率合成出相应的单氟甲基醚产物（5b-5r）。此外，反应展示出良好的官能团兼容性，包括烷氧基、烷基、卤素、烷氧羰基、氰基以及羰基等均可兼容。值得注意的是，此体系还可以兼容一系列生物活性相关分子，如萘普生衍生物、水杨酸甲酯、香豆素等，以61-99%的产率得到相应的产物5s-5v。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了深入探索反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 4），并得出以下结论：1）开关灯实验表明反应仅在光引发下发生（Scheme 4a）；2）自由基捕获实验表明反应中会涉及自由基路径（Scheme 4b, 4c）；3）KIE实验（KIE = 1）表明C-H键断裂过程并非反应的决速步骤（Scheme 4d）；4）缺电子芳环和富电子芳环的竞争实验表明富电子芳环具有一定的优势（Scheme 4e）；5）Stern-Volmer淬灭实验表明反应只有3d可以与激发态的*Ru(bpy)32+反应（kq = 1.1 x 108 M-1 s-1）（Scheme 4f）。此外，由于量子效率仅为0.93（<1）表明反应中不太可能涉及自由基链式机理但是也不能完全排除。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结
德国波鸿大学Lukas J. Gooßen课题组利用氟乙酸与N-羟基苯并三唑的电脱羧偶联反应为新型单氟烷氧基化试的制备提供了直接途径。利用此试剂可以在光催化下有效实现芳烃的C-H单氟烷氧基化反应。此反应的发展为类药分子的多样化合成提供了新的途径，具有重要意义。
文献详情：
Giulia Bertoli, Ángel Manu Martínez, Jonas Felix Goebel, Debora Belmonte, Nardana Sivendran, Lukas J Goossen*.C-H Fluoromethoxylation of Arenes by Photoredox Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202215920
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