CDE发文！鼓励抗肿瘤光动力治疗药物开发

▎药明康德内容团队报道

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，旨在阐述当前抗肿瘤光动力治疗药物临床试验一般性设计和审评考虑，为抗肿瘤药物研发人员在光动力治疗药物临床试验设计方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。征求意见时限为自发布之日起1个月（点击文末“阅读原文”查看全文）。

截图来源：CDE官网

一、前言

光动力疗法又称光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT），是一种由光激发而产生的化学疗法，通过病灶局部的选择性光敏化作用来破坏肿瘤或其他病理性靶组织，即给予吸收了光敏剂的病变部位适当波长的光照，通过光敏剂介导的和氧分子参与的能量和/或电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧（ROS）（如单线态氧、自由基等），通过氧化损伤作用破坏靶部位细胞器的结构和功能，引起靶细胞的凋亡和坏死。PDT的生物作用机制大体可分为：细胞性损伤、血管性损伤、诱发和调节免疫反应等。根据作用机制，光动力技术又可以分为细胞靶向光动力疗法（CPT）、血管靶向光动力疗法（VPT）、光免疫疗法（PIT）等。

为鼓励抗肿瘤光动力治疗药物的临床开发及应用，CDE撰写本指导原则，用于支持抗肿瘤光动力治疗药物注册的临床试验设计。本指导原则不涉及光动力治疗非肿瘤疾病，也不涉及光动力荧光显像定位。本指导原则涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则。

二、光动力治疗原理和治疗要素

（一）光动力治疗原理

目前认为PDT治疗作用机理是，光敏剂在局部或全身应用后迅速积聚在病理组织中，在一定波长的光的照射下启动激活过程，光敏剂从基态被激发为单重态，并在很短时间内通过非辐射衰变或发出荧光回到基态，或者通过系间跨越形成激发三重态，进而通过不同反应对细胞起到杀伤的作用。

（二）光动力治疗要素

基于PDT治疗作用原理，光敏剂、光和分子氧是光动力疗法的三大要素。其中，光敏剂是指一种能够吸收特定波长光的能量而被激发，将吸收的光能传递给另一组分的分子，使其被激发而本身回到基态的物质。具有适当剂量学参数的光源和输送装置是PDT临床应用的关键组成部分。基态光敏剂吸收光子能量跃迁至三重态，而后生成具有细胞毒性的ROS，故而分子氧是光动力疗法必不可少的反应基底物，组织中的氧含量对PDT疗效非常重要。

三、探索性研究设计的考虑

PDT是一种药械联用技术，涉及给药和照光两个步骤，在探索性研究阶段，需要考量探索的要素较常规抗肿瘤药要多，不能按照常规肿瘤药的剂量探索方式进行，除了药物剂量（光敏剂剂量）外，光源波长、光能量密度及功率密度、给药与照光间隔时间、与其他抗肿瘤治疗方法联合应用等均会影响肿瘤的治疗效果。宜结合光敏剂特性及临床前研究结果，在探索性研究阶段重点考量这些要素。

例如，PDT光源选择的主要考虑因素有：要与光敏剂的吸收光谱相匹配；要有一定的输出功率，并能有效地传输到病灶部位；光斑的光强分布均匀。光能量密度（又称光剂量）及功率密度决定了产生ROS的总量及速率，进而影响到PDT的效果。给药与照光间隔时间（DLI）的长短会影响PDT治疗的效果，同一种光敏剂在不同的DLI下产生的治疗效果亦不尽相同。此外，在进行光动力治疗恶性肿瘤时，传递到目标病变部位的PDT剂量（即病变部位的ROS产量）是至关重要的。

四、确证性研究设计的考虑

随机对照试验（RCT）是确证药物疗效最为可靠的方法，PDT作为一种局部治疗技术，临床试验方案推荐采用随机对照设计，研究设计可以根据药物的疗效及研究目的确定是优效或者非劣效设计。选择非劣效假设时，申请人需要与监管部门沟通并确定非劣效界值。需要谨慎选择对照，不同情形下可以考虑选择安慰剂对照、标准治疗对照、其他PDT阳性对照、不同剂量组对照等。

五、小结

由于受光敏剂、PDT有效杀伤深度、肿瘤乏氧等因素的限制，导致PDT的治疗范围以及治疗稳定性仍然不足，药械联用在操作层面的复杂性也使得PDT不能大范围普及，所以目前PDT仍然未能成为肿瘤的主要治疗方式。但是，PDT具有创伤小、全身毒性低、组织选择性、美容和保留器官功能等特点，对恶性肿瘤某些疾病状态下存在较大的优势，是当前肿瘤综合治疗的选择之一。

参考资料：

[1]关于公开征求《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知. Retrieved Nov 25，2022, From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/3641b60b9f4654b5ec1ac0864e2e9709

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