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导读
近日，上海有机所麻生明院士团队报道了一种有效的双分子联烯环化策略，可用于苯并氮杂辛环（benzazocines）的合成。其中，反应通过高度区域选择性的钯催化的联烯基苯并噁嗪酮（benzoxazinanones）与末端联烯的形式[6+2]环化过程，成功构建了具有挑战性的八元环化合物。在温和的条件下，反应表现出了良好的收率以及出色的区域选择性，并且环外C=C键呈现单一的Z-立体选择性。此外，通过一系列后续的产物衍生化反应，进一步证明了反应的合成潜力。文章链接DOI：10.1002/anie.202213676
正文
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
八元环骨架是天然产物和小分子药物中具有吸引力的结构单元。以 benzazocine为例， 它是多种生物活性天然产物的核心结构，如 dehydro-isolongistrobin、sulpinine C、shearinine C以及asporyzin A等（Scheme 1a）。 众所周知，不利的焓和熵因素（ enthalpic and entropic factors ）一直是合成八元环化合物的主要障碍，因此化学家们一直致力于此领域的研究。另一方面，2,3-联烯醇衍生物在过渡金属催化下可生成亚乙烯基- π -烯丙基金属中间体，其可以接受稳定或非稳定的亲核试剂的进攻，分别可得相应的联烯或1,3-二烯产物（Scheme 1b ）。基于对相应的2,3-联烯衍生物的反应性的长期研究，麻生明院士团队认为亚乙烯基- π -烯丙基金属中间体可与不饱和C=C键进行插入反应，可以生成相应的联烯型中间体 Int-A 或1,3-二烯型中间体 Int-B （ Scheme 1c ）。由此出发，近日，上海有机所麻生明院士团队报道了一种高度区域选择性钯催化联烯基苯并噁嗪酮与末端联烯的形式[6+2]环化过程，合成了一系列苯并氮杂辛环衍生物，反应过程中涉及中间体 Int-B 的形成（ Scheme 1d ）。并且对于非末端环外C=C键具有专一的 Z -立体选择性。而预期中更为优势的通过中间体 Int-A 可能形成的六元环产物并未被观察到。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）
首先，作者以联烯基苯并噁嗪酮 1a 与1-苯基联烯 2a 作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（ Table 1 ）。当以 Pd2dba3 作为催化剂， L6 作为配体， Cs2CO3 作为碱，在甲苯溶剂中室温反应24 h，可以86%的收率得到产物( Z )- 3aa 。
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同时，作者还对 N -保护基对反应的影响进行了研究（Scheme 2 ）。当底物 1 N 上的保护基团分别为-Ac、-Boc、-Me和-Ts时，均未发生反应，从而表明Ns基团对于反应的重要性。作者认为，Ns基团的强吸电子特性可能促进钯与C-O键的氧化加成，并在脱CO 2 后稳定氮上的负电荷。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了考察（Scheme 3）。首先，当底物2中的R2为一系列具有不同电性取代的芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物(Z)-3aa-(Z)-3aj，收率为40-80%。同时，当底物2中的R2为萘基时，也是合适的底物，获得相应的产物(Z)-3ak-(Z)-3al，收率为50-58%。同时，可能由于底物2的较低反应性导致反应性的不匹配，使得底物1在反应过程中可能发生部分分解，从而使部分产物的收率低于50%。其次，当底物2官能团化的非芳基取代联烯时，也能很好地兼容，获得相应的产物(Z)-3am-(Z)-3ao，收率为40-68%。此外，当底物1中的R1为氟原子时，均能够顺利进行反应，获得相应的产物(Z)-3fa-(Z)-3ha和(Z)-3fc，收率为41-67%。值得注意的是，在标准反应条件下，反应可以顺利放大到克级规模，以78%收率得到克级规模的产物(Z)-3aa。并且，通过X-射线单晶分析进一步证明了(Z)-3aa和(Z)-3am的结构及其环外双键的构型。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）
紧接着，作者对产物的衍生化进行了研究（ Scheme 4 ）。首先，( Z )- 3ag 和PTAD（4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮）在室温下可以发生分子间的Diels-Alder反应，可以59%的收率得到四环化合物 4 。令人意外的是，( Z )- 3ag 和PTAD（三当量）在甲苯溶剂中120 oC下可进行两次连续的Diels-Alder反应，可以51%的收率以及优异的非对映选择性得到六环化合物 5 。此外，( Z )- 3ag 和丁炔二酸二乙酯也可进行分子间Diels-Alder反应，可以55%的收率得到三环化合物 6 。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制实验（ Scheme 5）。首先，底物 1a 在标准条件下反应时，未观察到源自中间体 III 的还原消除生成的六元环产物 7 ，仅回收部分的底物 1a 。而在相同的反应时间内，加入 2a 后， 1a 的反应速率明显增加。上述结果表明，联烯 2a 在促进 1a 的脱CO 2 氧化加成中发挥了重要作用。其次，当使用苯乙烯或二苯基乙炔代替联烯 2a ，仅回收部分的底物 1a ，既没有生成八元环产物 8 或 10 ，也没有形成六元环产物 9 或 11 ，进一步证明具有高反应活性的单取代联烯的参与是反应成功的关键。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）
基于上述的研究以及相关的报道，作者提出了一种可能的催化循环过程（ Scheme 6 ）。首先，反应体系中具有催化活性的可能是与单取代联烯 2 配位的 Pd络合物 I 。在 I 催化下，联烯基苯并噁嗪酮 1a 脱去1分子CO 2 ，生成亚乙烯基- π-烯丙基钯两性离子中间体 II ，随后发生异构化生成更稳定的环状中间体 III 。紧接着是末端联烯 2 的末端C=C双键的区域和立体选择性插入，可能生成 Z- 式的中间体 IV ，或 E- 式的中间体 V 。由于两个不同的C=C双键之间的位阻的不同，以及 E- 式的中间体 V 中取代基团R与烯基烯氢之间的位阻作用，使得 Z - 式的中间体 IV 更为优势。随后发生还原消除及单取代联烯 2 与Pd的重新配位，生成苯并八元环产物 ( Z )- 3 ，并还原催化剂，完成催化循环。由控制实验的结果可知，Pd与单取代联烯的配位对反应后续转化的顺利进行是十分关键的。反应倾向于生成预期并不优势的八元环产物的原因可能是由于生成了更稳定的环状中间体 III 。
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总结
上海有机所麻生明院士团队在对亚乙烯基-π-烯丙基钯中间体与不饱和键的插入反应进行探索的过程中发展了一种钯催化的联烯基苯并噁嗪酮与单取代联烯末端双键的[6+2]环化反应，可以合成一系列环外C=C双键为单一Z-式的官能团化的苯并八元氮环化合物。在标准条件下可以实现克级规模的八元环产物的合成。通过产物的合成转化，可以合成一系列含八元环的多环化合物。机理研究表明，无论是烯烃还是炔烃，均不可取代联烯参与反应，具有高反应活性的末端联烯的参与是反应成功的关键。这一全新的合成策略将加快用于药物研发的八元杂环化合物的合成，并促进对亚乙烯基-π-烯丙基钯参与的新型反应的研究。
文献详情：
Haibo Xu, Shengming Ma*. Palladium-Catalyzed [6+2] Double Allene Annulation for Benzazocine Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , https://doi.org/10.1002/anie.202213676
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