滨会生物刘滨磊：执着地坚持，是我最好的才华

临近2022年岁末，资本寒冬和持续疫情冲击下的中国生物医药产业，行业发展的矛盾更加尖锐，药企生存的危机更加凸显，前路仍旧未知。该重新盘点资源，集中精力推进现有项目；还是洞察趋势先机，心无旁骛引进新项目？当面对估值重塑、竞争格局洗牌、医药新周期开启，滨会生物创始人刘滨磊博士颇有感触：原来我们走过的这么多里程，仅仅只是“万里长征”的第一步。

刘滨磊博士是美国AMGEN公司溶瘤病毒药物T-VEC——第一款获得美国FDA及欧盟EMA批准上市的溶瘤Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV1)药物原研团队的主要成员。谈及十多年前为何要“走后门”回国创业，刘博士这样回答：美国社会心理学家费斯汀格说，生活中的10％是由发生在你身上的事情组成，而另外的90％则是由你对所发生的事情如何反应所决定。也就是说，生活中有10%的事情是我们无法掌控的，而另外的90%却是我们能做到的。这句话非常适合我，开发抗癌生物创新药是我一直坚持想做的事情，能够在国家鼓励创新政策的支持下，充分利用自己在分子病毒、溶瘤病毒领域积累的经验开发创新药物，应该属于90%的那部分，我能做到的事情。

而做成这件事情的第一步，也是“万里长征”的第一步，就是坚持。

坚持研发原创新药 让中国药登上世界舞台

2010年萌发研究溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV2）生物新药的念头时，国内还是仿制药为王的时代。刘博士创办了滨会生物，成为最早入驻武汉光谷生物城的创新药企业。现在来看，最早获得的天使轮投资，机构看中的肯定不是溶瘤病毒这个赛道，更多的是刘博士在海外的这段工作经历。

基于在英国研究HSV1的成功经验，刘博士把目光聚焦到HSV2。用HSV2作为病毒载体，不仅可以突破已有的HSV1专利瓶颈，而且HSV2的肿瘤杀伤能力更强，更有利于提高药效，但病毒的改造、生产和纯化工艺、质量标准和检测方法都将成为新的课题摆在面前；中试生产工艺和临床试验面临的全新探索也将接踵而来。科学的永恒性就在于坚持不懈地寻求，在小小的实验室中，刘博士亲自给几名初加入团队的员工示教；带着细胞、病毒、试剂，甚至实验动物，往返于北京和武汉；没有经验可以借鉴，更没有CDMO提供服务，自己动手一个一个实验进行重复。解锁困难的同时，滨会生物解锁了HSV2从病毒构建到生产，从工艺到质控，从临床前到临床的全流程全关卡。所有困难从当初的障碍，变成了今天的竞争优势，滨会生物拥有了核心know how，把工艺、成本都掌握在自己手中；更拥有了首款溶瘤病毒候选新药，2018年6月和2021年8月，BS001（OH2）注射液相继获得中国NMPA和美国FDA批准，成为全球首个以Ⅱ型单纯疱疹病毒为载体进入临床研究并登上溶瘤病毒免疫治疗世界舞台的中国本土自主研发、具有完全自主知识产权的溶瘤病毒候选药物，完成了“从无到有”的突破。

坚持深耕溶瘤病毒领域

升级新产品比肩国际研发水平

BS001（OH2）注射液的成功开发验证了HSV2病毒载体的优势，与传统基因改造溶瘤毒株相比，选用HSV2作为载体将溶瘤活性提升了一个数量级以上；借鉴已上市药物溶瘤Ⅰ型单纯疱疹病毒T-VEC和G47Δ敲除神经毒基因和免疫抑制基因的改造路线，进一步提高了候选药物的安全性和成药性。在保持病毒骨架不变，确保成药性的底层逻辑下，滨会生物病毒载体平台推出表达双特异性抗体的新型溶瘤病毒和溶瘤病毒COCKTAIL疗法，形成了具有差异化和竞争力的溶瘤病毒产品管线，迎来了“从有到优”的成长历程。

今年8月，“双特异性单链抗体、负载抗体的重组溶瘤病毒及病毒组合”获得美国专利授权；BS001(OH2)注射液获美国FDA孤儿药认定用于治疗IIb期至IV期黑色素瘤；11月22日，表达双特异性抗体的新型溶瘤病毒候选药物BS006注射液获得FDA许可开展临床试验。这些成绩标志着滨会生物病毒载体平台的技术能力已达到发达国家监管要求，滨会生物在细分领域的精耕细作获得了欧美标准认证体系的认可，成为溶瘤病毒研究国际梯队的生力军。

坚持用数据说话 推进临床新进展

未满足的临床需求是新药研发的核心，免疫和基因治疗兴起后，研发者并不缺少靶点和技术路径，但问题是哪个靶点+技术线路+适应症的路线能够走通？对于全新的溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒药物也是挑战。滨会生物选择肿瘤免疫治疗拓展的示范模型黑色素瘤作为首个适应症，以期快速推进新药上市；同时设计多种实体瘤的一篮子试验，在结直肠癌、食管癌、肉瘤、胶质母细胞瘤等多种实体瘤治疗中进行筛选，根据疗效申请相关适应症的关键性III期临床试验，实现高效拓展新适应症的目标，惠及更多患者。

在刚刚结束的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上，滨会生物BSOO1（OH2）注射液的临床试验主要研究者（Principal Investigator，PI），北京大学肿瘤医院郭军教授在创新药物临床研究数据专场做报告，对OH2注射液临床疗效给予了高度肯定。在进展期黑色素瘤患者接受OH2单药或者联合HX008注射液的Ib期临床研究中，初步结果显示，单药组受试者经OH2注射液治疗后，总体生存期延长，临床获益明显；在注射病灶治疗后退缩的同时，可观察到非注射病灶的减小（包括区域及远处转移病灶），显示出了“旁观者效应”；在剂量扩展阶段客观缓解率（Objective response rate，ORR）达到36.4%，尤其在接受PD-1治疗失败且疾病分期为III-IVM1a的亚组人群中，显现了较高疗效，ORR可达62.5%。

目前，BSOO1（OH2）注射液治疗经标准治疗失败的黑色素瘤的关键性III期临床研究已在北京大学肿瘤医院通过伦理审批，已有的临床数据和正在开展的关键性对照研究，将为肿瘤免疫治疗，提供更多来自中国的研究和理念，做出更多的中国贡献。

坚持从源头创新 加速新技术平台建设

当概念散去，理性回归，创新的价值和力量更加清晰地呈现在我们面前。

“要想真正纳入到全球的医药研发创新体系中，除了用国际标准做创新药，我们要做的依旧是坚持源头创新。”作为勇立于肿瘤免疫治疗创新药研发潮头的中国本土企业，滨会生物相继引进多名海外专家，形成了兼具产业和学术背景经验的人才梯队，在病毒载体平台的基础上，建成了具有鲜明特色、差异化的核酸药物平台，协同开发肿瘤免疫治疗药物。

相较于传统的mRNA结构，滨会生物核酸药物平台创新设计非戴帽结构、不使用假尿苷（Ψ）替代尿苷的分子修饰，并自主开发了脂质体（LNP）和包封仪器，通过对序列优化、分子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体包封等关键技术的积累，已形成自有发明专利和工艺技术壁垒，有效解决了生产成本高、工艺复杂、质量控制难度大、mRNA-LNP包封规模生产等难题。核酸药物平台不仅突破了专利限制，同时具有开发速度快、应用场景广泛的特征，利用阳离子脂质体将病毒核酸（DNA或RNA）直接包装成纳米颗粒，递送到肿瘤细胞或宿主细胞内发挥抗肿瘤作用，将成为可能。目前，平台已开发预防和治疗单纯疱疹病毒感染的HSV2gDmRNA疫苗,即将开展安全性评价，进行IND申报。

正所谓“千淘万漉虽辛苦，吹尽黄沙始到金。”

创新药承载着人类对于更好治疗方式的期盼，更承载着人们对更好生活方式的渴望。时代给予制药人机会，更赋予我们使命，在自己的使命中勇往直前，坚持是第一步，也是每一步。

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