下丘脑综合征1例

【2022年内分泌疾病案例展示决赛稿件】

作者：李健航1，姜关祎清2

单位：中山市人民医院：1.检验中心；2.内分泌科

前言

患者为14岁男性，因“生长发育迟缓伴多饮、多尿2年”入院。入院后完善相关检查，发现该患者生长激素缺乏，IGF-1降低，进一步完善胰岛素低血糖兴奋试验，皮质醇、ACTH经低血糖刺激后有升高，GH不能升高，提示生长激素缺乏；患者尿量多，每日约3-5L，偶有遗尿，进一步完善禁水加压素试验，评估垂体后叶是否受损。结果提示：完全性中枢性尿崩症；患者父母自小经常吵架，后离异，父亲早逝，生活环境压抑，情绪低落，垂体MRI增强扫描未见明显异常，考虑下丘脑受损，结合以上，考虑患者诊断为下丘脑综合征。在家长充分知情同意的情况下，对该患者予生长激素补充治疗，同时观察患者的第二性征发育情况，择期加用性激素补充治疗。

案例经过

患者因“生长发育迟缓伴多饮、多尿2年”入院。2年前，患者无明显诱因出现生长发育迟缓，伴口干、多饮，饮水量约3-5L/天，伴多尿，表现为夜尿增多、遗尿，尿量约3-5L/日，无多食、消瘦，无头晕、头痛、复视、视野缺损。2021年3月因“反复呕吐”于中山市小榄医院住院治疗，考虑“垂体、甲状腺功能低下”，查垂体增强MR正常。中医院查IGF-1明显降低，影像学提示“骨龄12岁”。2021年10月至我院门诊就诊，考虑“下丘脑垂体病变、性发育未启动”，建议住院诊治，患者及家属不同意，遂予“左甲状腺素钠片、泼尼松片、去氨加压素片”口服治疗，门诊随诊。期间患者多饮、多尿症状缓解，但服药1月后自行停药，多饮、多尿症状再次加重，遂至我院门诊就诊，现为进一步治疗收入院。既往患者有反复呕吐症状10年。出生及喂养史：顺产足月儿，无难产史，出生时身长、体重正常，母乳喂养，儿童时期生长发育如常人。

查体：生命体征平稳。营养状态一般。身高148厘米，体重36.5公斤。心、肺、腹查体无特殊。第二性征发育不明显，外生殖器及睾丸较同龄男性平均水平小。

辅助检查：2021-10-05中山市中医院IGF-1水平：69.3 ng/ml；IGF-1蛋白序列多样性：N/A；ACTH：5.07 pmol/l；24小时尿17-羟皮质类固醇：17-OH：1.1 mg/24h，17KS<2.0 mg/24h。

入院诊断：1.腺垂体功能低下,2.多饮、多尿查因：糖尿病？尿崩症？

入院后完善相关检查：

检验：

2022/1/16 血常规五分类：凝血四项：未见明显异常。

2022/1/16 生化、电解质：丙氨酸氨基转移酶：32 U/L；天冬氨酸氨基转移酶：45 U/L↑；碱性磷酸酶：79 U/L↑；白蛋白：47.5 g/L；尿素：5.86 mmol/L；肌酐：69 μmol/L；高密度脂蛋白胆固醇：1.98 mmol/L↑；总胆固醇：5.61 mmol/L↑；空腹血糖：5.77 mmol/L。电解质未见异常

2022/1/16 性激素六项：黄体生成素 1.5 mIU/mL；睾酮 57.40 ng/dL↓；孕酮：0.85 nmol/L↓；卵泡刺激素：2.4 mIU/mL；泌乳素：26.0 ng/mL↑；雌二醇：17.40 pg/mL。

2022/1/16甲功五项：三碘甲状原氨酸 ：0.94 nmol/L；游离三碘甲状腺原氨酸：3.12 pmol/L↓；游离甲状腺素：12.81 pmol/L；促甲状腺刺激激素 ：2.0960 uIU/mL、甲状腺素：61 nmol/L；

2022/1/16甲状旁腺素：23.70 pg/mL

2022/1/16生长激素（08:00-16:00-00:00 )：1.32-2.920 -1.63 ng/mL

2022/1/16胰岛素样生长因子-1（IGF-1）精准检测：IGF-1:69.4 ng/mL↓；水平分布：-3.1 SD↓、IGF-1蛋白系列多态性：N/A

2022/1/16皮质醇测定(08:00-16:00-00:00)：115.10-39.40-14.50 ng/mL

2022/1/16促肾上腺皮质激素(08:00-16:00-00:00)：25.93-13.27-8.37 pg/mL

2022/1/17 尿常规：比重：1.010，尿胆原:+-

2022/1/17 糖化血红蛋白：5.5%

2022/1/17 尿皮质醇：17.3 ng/mL↓、24小时尿游离皮质醇：88.2 ug/24h、尿17-羟皮质类固醇：＜1.00 mg/24h↓

影像：

2022/1/16胸片、心脏彩超、全腹彩超均未见明显异常。

2022/1/16左侧手掌正位：符合一般男性13岁手腕骨龄，请结合临床。

2022/1/18甲状腺彩超未见明显异常。

2022/1/18垂体MRI增强扫描未见明显异常，请结合临床。

案例分析

检验案例分析：

患者的GH（growth hormone，生长激素）节律紊乱，IGF-1水平偏低，性激素偏低，同时伴有尿皮质醇、尿17-羟皮质类固醇偏低，以上结果引起了我们的注意。首先，我们查看了送检的标本，标本无溶血、凝血、脂血等影响检测结果的情况，送检的标本质量合格。其次，各项质控在控，检测过程无报错记录。因此，上述检测结果可信。根据患者目前的检查结果，按“一元论”解释，考虑患者存在腺垂体功能低下。

进一步查看患者的入院病历。该患者以“生长发育迟缓伴多饮、多尿2年”入院，营养状态一般，身高、体重低于同龄男性平均水平，伴有第二性征发育不明显、外生殖器及睾丸较同龄男性平均水平小。既往外院辅助检查IGF-1水平偏低，17-OH、17KS偏低，骨龄低于实际年龄（骨龄12岁，实际年龄13岁）。结合患者的病史，进一步明确了患者存在腺垂体功能低下。与此同时，患者存在多饮、多尿症状。临床上多饮、多尿症状常见于尿崩症、1型糖尿病。年轻患者，有多饮、多尿症状，应注意与1型糖尿病鉴别，但患者入院病历里无多食、体重明显下降的临床表现，同时入院后检测的空腹血糖、糖化血红蛋白水平正常，可排除糖尿病。考虑到患者存在腺垂体功能低下，同时伴多饮、多尿，应进一步明确患者有无存在下丘脑-抗利尿激素轴的病变。如患者真的存在下丘脑-抗利尿激素轴的病变，则提示患者不止存在腺垂体功能减退，还同时存在神经垂体功能病变，患者的诊断需要重新考虑。患者又正处于青春期发育年龄阶段，治疗方案的决定对患者的预后有极大的影响，无论是生理、心理和未来的社会关系。

将目前的结果及考虑与临床沟通，临床方面表示生长激素缺乏在全垂体功能低下中很常见。患者入院后查皮质醇节律存在，甲状腺功能正常，空腹血糖及糖化血红蛋白水平正常，但性腺激素分泌偏低，同时存在多饮、多尿症状，拟下一步评估下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-生长激素轴功能，同时完善禁水加压素试验，评估垂体后叶功能。

根据临床要求，排除试验禁忌症后，患者于2022/1/19 进行了促性腺激素释放激素（GnRH）试验（静脉注射戈那瑞林100μg），结果如下：

结果分析：GnRH兴奋试验是通过GnRH类似物（戈那瑞林等）兴奋垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）来评价垂体促性腺激素细胞的储备功能以及下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴兴奋状态的一种常用试验方法。患者LH基础水平＜3.0 mIU/mL，注射戈那瑞林后LH峰值＞5.0 mIU/mL，GnRH兴奋试验有反应，排除垂体病变，考虑下丘脑功能低下。

于2022/1/20进行了禁水加压试验，结果如下：

结果分析：注射加压素前（10:00-17:00），患者禁水后尿量仍多，尿比重＜1.010，尿渗透压＜血渗透压，提示存在尿崩症。待连续两次尿量变化不大，尿渗透压<30 mOsm/KgH时，于17:00皮下注射垂体加压素5 U，在注射后1小时（18:00），患者尿量明显减少，尿渗透压增加50%以上，该结果提示患者为完全性尿崩症。

于2022/1/21 进行了胰岛素低血糖兴奋试验 （静脉注射7u胰岛素），结果如下：

结果分析：胰岛素通过诱发急性低血糖，激活下丘脑单胺类神经元α2受体，促进GH释放激素的分泌，同时抑制GH抑制激素的分泌，进而影响GH分泌。患者生长激素峰值提前出现（正常峰值在60 min或90 min出现），且峰值浓度＜10.00 ng/mL，提示患者垂体生长激素的储备功能不足。

综上，患者存在完全性尿崩症、生长激素分泌不足，提示全垂体病变。

临床案例分析：

病例特点：

1.青春期男性，慢性病程。

2.生长发育迟缓，营养一般，身高、体重低于同龄男性水平、第二性征不明显、外生殖器发育不良。

3.实验室检查：1）电解质、血常规、肝肾功能等未见明显异常；2）甲功：2021-3外院结果：FT3 2.25 pmol/L↓,FT4 12.21 pmol/L↓,TSH 0.568 uIU/mL。本次入院结果正常；3）GH、IGF-1偏低，完善GH兴奋试验：GH的峰值低下；GHRH兴奋试验因条件有限未完善。4）皮质醇节律存在，血浆皮质醇功能尚可，但24小时尿游离皮质醇偏低，因没有相关试验药物遂未能完善CRH兴奋试验及ACTH兴奋试验；5）性激素中睾酮偏低，泌乳素升高，完善GnRH兴奋试验，LH、FSH基础值低，GnRH兴奋试验有反应。6）尿渗透压降低，尿量增多，每日尿量可达5L，完善禁水加压素试验：注射加压素后1小时，患者尿量明显减少，尿渗透压增加50%以上。

4.辅助检查：垂体MR未见异常。左侧手掌正位：符合一般男性13岁手腕骨龄。

病例分析：

该患者以生长发育迟缓，多尿为主诉入院，首先完善相关检查，甲功、电解质未见明显异常，骨龄较真实年龄偏小，GH及IGF-1均降低，考虑患者GH分泌不足，但青春期的GH分泌量高于成人，GH的分泌有明显个体差异性，与下丘脑、垂体、神经递质及大脑结构和功能的完整性有关，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映GH的分泌情况。遂完善GH兴奋试验，通过注射胰岛素诱发急性低血糖，激活下丘脑单胺类神经元α2受体，促进GH释放激素的分泌，同时抑制GH抑制激素的分泌，观察血液中GH水平的动态变化，从而了解垂体调节合成与分泌GH的能力；根据该患者的结果，GH的峰值<5ng/ml,考虑下丘脑-垂体性的生长激素缺乏，需进一步完善GHRH兴奋试验来判断是垂体性还是下丘脑性，根据GH的峰值进行鉴别，GH峰值仍低，则为垂体性，GH峰值升高，则为下丘脑性，但要注意单次的GHRH刺激有时可呈假阴性，预先补充GHRH1周或1个月后可出现阳性反应。因为我院无生长激素释放激素，因此未能完善该检查。生长激素的缺乏在全垂体功能缺乏中非常常见，因此我们同时评估了其他腺体的功能，包括肾上腺、性腺、甲状腺。1）垂体-甲状腺轴：患者于外院住院治疗时发现甲状腺功能减退，曾服用甲状腺素（优甲乐）进行替代治疗，虽患者现已停用，在我院复查甲状腺功能正常，但仍不能排除中枢性甲状腺功能减退可能，需动态检测甲状腺激素水平，以明确是否存在中枢性甲减。2）垂体-肾上腺轴：该患者的皮质醇节律存在，血浆皮质醇功能尚可，但24小时尿游离皮质醇偏低，因没有相关试验药物遂未能完善CRH兴奋试验及ACTH兴奋试验，因此垂体-肾上腺轴是否存在问题，也需后续复查才可明确。3）垂体-性腺轴：性激素提示性腺激素分泌偏低，进一步完善GnRH兴奋试验，结果发现患者FSH、LH基值低，GnRH刺激后LH可升高，GnRH兴奋实验呈正常反应，考虑该患者的病变位置不在垂体而是在下丘脑。而且该患者多种垂体激素分泌低下，不能用单纯垂体损害来解释。4）垂体后叶：该患者的尿渗透压降低，尿量增多，偶有遗尿的出现，血糖及糖化血红蛋白正常，排除糖尿病后，评估垂体后叶的功能，完善禁水加压素试验，在注射加压素后1小时，患者尿量明显减少，尿渗透压增加50%以上，提示该患者为完全性中枢性尿崩症，垂体后叶激素抗利尿激素的分泌不足。该患者的垂体MR未见异常，因此排除了垂体的器质性病变。该患者的特殊性他从小的家庭生活环境，父母的争吵及父母的早期离异，父亲5年前突然离世，以至于无法追寻他的出生史，家族史等等，这些因素对他的精神刺激是否影响了内分泌激素的分泌，也尚不确定。

综上所述，结合目前体征、症状、相关检验、检查，临床诊断为：1.下丘脑综合征 1）生长激素缺乏症；2）完全性中枢性尿崩症；3）低促性腺激素性性功能减退症？4）中枢性甲状腺功能减退？

该患者的治疗及预后：该患者14岁，第二性征的发育较为稚嫩，考虑可能青春期发育延迟，也可能为低促性腺激素性性功能减退症，因为考虑该患的身高及骨骺闭合情况，暂不予补充性激素，临床先观察其第二性征的发育，要密切追踪至患者18岁以后，必要时再予性激素的补充替代治疗，后续可完善染色体检查，基因检测；甲状腺激素水平目前正常，但尚未排除中枢性甲减，定期复查甲状腺激素水平，必要时补充甲状腺素治疗；生长激素缺乏诊断明确，选择注射生长激素来到达一个增长身高的目的，但该患者的父母身高均不是很高，因此预期身高也不会达到一个理想高度完全性中枢性尿崩症的诊断明确，予以醋酸去氨加压素片（弥凝）补充治疗。家庭导致的精神心理创伤，可予心理治疗。

预后：随访该患者家属，患者目前身高增长2 cm。因在外地上学，未能回门诊复查抽血，已告知近期复查相关激素水平。

知识拓展

下丘脑的体积很小，但其神经核和神经纤维有着密切联系。下丘脑综合征是一组由多种病因导致的下丘脑疾病[1]，主要临床表现包括：1、下丘脑原发病的表现和功能异常：下丘脑神经核团神经元受损时，则表现调节功能障碍，如睡眠、摄食障碍，体温调节异常，水与电解质代谢紊乱，精神症状等。2、下丘脑—垂体—靶腺内分泌功能紊乱：完全性下丘脑激素分泌缺乏可引起全垂体功能减退症，单一性下丘脑激素分泌缺乏或亢进：3、视力及视野障碍等。其病因复杂，主要包括肿瘤、先天性因素、肉芽肿、炎症、退行性变、血管病变、损伤、药物、 部分病因未明者。其中肿瘤是最主要的病因[2]，包括颅咽管瘤、异位松果体瘤、星形细胞瘤、漏斗瘤、垂体瘤（向鞍上生长）、室管膜瘤、神经节细胞瘤、神经细胞瘤、髓母细胞 瘤、生殖细胞瘤等。其次鞍上肿瘤术后和头颅外伤也可导致[3]。

由于下丘脑综合征的病因复杂，临床表现各不相同，各种症状出现的先后顺序不一，体征也不尽相同，因此临床诊断比较困难，容易漏诊、误诊。当出现如下表现者应考虑下丘脑综合征：1.多饮、多尿，中枢性尿崩症；2.生长发育缓慢，身高明显低于同龄人；3.外生殖器发育不良,进入青春期后第二性征发育延迟或性早熟；4.肥胖、嗜睡、贪食或厌食；5.不明原因的发热、体温调节障碍；6.出现精神症状：性格改变、精神异常；7.出现颅内压升高症状如：头痛、呕吐、视力障碍；7.内分泌症状或体征不能用单一的靶腺或单纯垂体损害来解释。

诊断下丘脑疾病时：1、注意详细询问其病史，包括生育史、家族史等等；2.体格检查要全面：评估生长发育情况：身高、体重、体态；第二性征发育情况：如乳房、阴毛、阴茎、睾丸大小；精神状态；心理状态；智力情况等。3.实验室检查：激素水平的测定，评估是否存在垂体-靶腺功能继发性减退或亢进。下丘脑-垂体激素相关的兴奋试验，鉴别病变发生在下丘脑还是垂体；4.辅助检查：包括腕关节X线，颅脑CT、肾上腺CT、垂体MRI等，了解病变位置和性质；5.综合患者的临床表现、体征及相关的检验、检查结果，以明确其诊断。

下丘脑综合征要与原发性甲状腺功能低下、性腺功能低下、肾上腺功能低下、全垂体功能低下、精神分裂症等相鉴别。

对于高度怀疑及确诊的下丘脑综合征患者，但尚未发现其明确肿瘤，因为下丘脑肿瘤的进展缓慢，因此要进行长期随访，定期复查垂体MRI检查，及时发现，可有效改善其预后。

案例总结

内分泌系统通过分泌各种激素并在神经系统的参与下对维持机体基本生命活动以及各种功能活动发挥作用。在内分泌疾病状态下，一般会发生激素水平改变，同时产生相应的生理生化效应的变化。因此，对于内分泌疾病的实验室诊断主要依赖于激素及其代谢物的直接测定、激素生化效应及其生化标志物检测等。

上述病例中，患者因“生长发育迟缓伴多饮、多尿2年”入院，通过对相应激素水平的检测，发现患者存在GH节律紊乱，IGF-1和性激素水平偏低，同时伴有尿皮质醇、尿17-羟皮质类固醇偏低，提示患者存在腺垂体功能低下。患者存在多饮、多尿症状，通过检测空腹血糖、糖化血红蛋白水平，排除了糖尿病导致多饮、多尿症状。随后，我们通过禁水加压试验试验、胰岛素低血糖兴奋试验，进一步明确患者存在完全性尿崩症、生长激素分泌不足的情况，患者存在多个靶腺功能低下，进行GnRH兴奋试验区别垂体性还是下丘脑的病变，将结果反馈临床，临床结合患者病史、症状，得出下丘脑综合征的诊断。

由此可见，在日常工作中，检验工作者对于检测激素水平的标本，首先要确保检验结果的准确性。其次，检验工作者不但要掌握检查项目的检测原理，还需理解其临床意义。唯有如此，我们检验工作者在平时的工作中才能游刃有余，甚至有时能够比临床医师更早发现一些容易漏诊的、误诊的或疑难的疾病，起到及时与临床联系的作用，真正做到辅助诊断、服务临床。

专家点评

中山市人民医院 内分泌科 叶凯云主任医师

下丘脑综合征是由多种原因引起的下丘脑病变引起的临床综合征；表现为内分泌代谢功能失调、自主神经功能紊乱，以及睡眠、体温调节和性功能障碍、尿崩症、多食肥胖或厌食消瘦、精神失常等症候群，尿崩症多为首发症状。下丘脑综合征发病原因复杂、临床症状多样，现无明确诊断标准，临床工作中存在误诊、漏诊。在诊断时应注意结合病史中有特殊意义的表现、体检、实验室检查有助于确诊。下丘脑-垂体兴奋试验包括GH释放试验、TRH兴奋试验、LHRH兴奋试验、CRH兴奋试验等有助于鉴别病变发生在下丘脑还是垂体，但这类试验因兴奋试验药物没进入我国临床使用或价格昂贵等没能在临床上开展。

该案例充分体现了实验室检查在内分泌疾病诊断的重要性，通过检验科积极与临床沟通，并主动给临床医生提出进一步检查的建议，为提高临床诊断准确性提供帮助，协助临床医生做出正确及全面的诊断。

【参考文献】

[1] 廖二元，超楚生．内分泌学［M］． 北京：人民卫生出版 社，2001：485

[2] 罗世祺， 李春德，马振宇， 等． 下丘脑错构瘤40例临床 分析 J］． 中华神经外科杂志，2002，18（12）：37－40．

[3] Schneider HJ，Andermahr IK，Ghigo E，et al. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage ［J］． JAMA，2007，298：1429－1438

志谢：感谢罗氏诊断产品（上海）有限公司对【2022年全国内分泌疾病检验与临床案例展示活动】的大力支持！

编辑：管佩钰 审校：方 琪