First-in-class ：Zentalis启动与辉瑞的首个合作项目，开发选择性Wee1抑制剂ZN-c3

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2022年10月24日，Zentalis Pharmaceuticals（简称“Zentalis”）宣布，计划启动ZN-c3 与encorafenib 和西妥昔单抗（BEACON方案）联合治疗 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌(mCRC) 患者的1/2 期剂量递增研究。这是Zentalis与辉瑞合作的首个研究项目，是辉瑞对Zentalis进行2500万美元股权投资时一起宣布的。若上述组合疗法取得成功并获得批准，ZN-c3与靶向DNA损伤反应（DDR）药物的组合可能是另一种潜在的治疗选择，以帮助改善BRAF突变转移性结直肠癌患者的生活。

关于ZN-c3

ZN-c3是一款潜在“first-in-class”的口服Wee1抑制剂，旨在诱导癌细胞中的合成致死，目前正在开发用于晚期实体瘤。此前，FDA已授予口服ZN-c3快速通道资格，用于治疗复发或持久性子宫浆液性癌。2022年4月，Zentalis在AACR大会上公布了ZN-c3与化疗联用，治疗对含铂化疗耐药，或难治性卵巢癌患者的1b期临床试验数据，结果显示：在43名可以评估疗效的患者中，组合疗法达到30.2%的客观缓解率（ORR）和86.0%的疾病控制率（DCR）。

Wee1激酶是G2/M检查点的关键调节因子，通过磷酸化CDK1 Tyr15实现G2/M阻滞，为DNA修复留出时间。抑制Wee1可消除细胞周期阻滞, 促使细胞提前进入M期，导致复制应激和有丝分裂灾难，引发肿瘤细胞调亡。

Wee1在许多癌症中高表达，据不完全统计，目前针对Wee1的在研药物十余种，包含抑制剂和PROTAC。

关于BRAF V600E 突变的mCRC

BRAF是重要的原癌基因之一，研究表明，高达21%的mCRC患者具有BRAF突变，V600E突变占BRAF突变的95%以上。BRAF 突变型 mCRC 比非 BRAF 突变型 mCRC 构成更具侵袭性的恶性肿瘤，生存率更低。尽管BEACON方案为BRAF V600E突变mCRC患者提供了新的护理标准，但额外治疗选择有限，因此BRAF突变的mCRC仍然是高度未得到满足的治疗领域。

图片来源：ResearchGate

关于Zentalis

Zentalis是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发针对癌症基本生物学途径的小分子疗法。公司积极推进肿瘤学治疗多元化的管道， 2020年5月，在中国成立了合资企业正腾康生物（简称“Zentera”）。除了ZN-c3，Zentera还在中国开发和商业化肿瘤学候选药物ZN-d5和ZN-c5。

ZN-d5 是B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 的口服选择性抑制剂，最初开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和相关疾病。BCL-2和BCL-xL 是在细胞死亡调节中起关键作用的蛋白质，在许多癌症类型中经常检测到BCL-2 和/或 BCL-xL 的过表达，从而阻止癌细胞的凋亡。BCL-2抑制剂将细胞凋亡过程恢复正常，成为癌症治疗的重要靶点。目前，公司正在开展ZN-d5在 AML 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者的 1 期试验，以及在复发或难治性轻链(AL) 淀粉样变性患者的1/2 试验，未来的临床开发还将包括组合疗法。

ZN-c5是一种潜在的best-in-class的口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)，正在开发用于治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。ER+/HER2-乳腺癌依赖于雌激素受体(ER) 来促进肿瘤的生长和存活，目前批准的激素疗法SERD存在局限性，为开发差异化候选药物创造了机会。公司设计了ZN-c5 来克服这些限制，包括在药物设计及口服便利性等方面。

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