干货！传奇生物介绍实体瘤、同种异体细胞疗法平台最新进展

▎药明康德内容团队编辑

日前，传奇生物在研发日（R&D）活动上介绍了该公司细胞疗法的最新布局和动态。传奇生物与杨森（Janssen）合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）今年已经获得上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

在研发日活动上，该公司高管介绍了其治疗实体瘤的重点研发平台，以及开发同种异体自然杀伤（NK）细胞和γδ T细胞疗法方面的进展。

克服肿瘤微环境的“武装”CAR-T疗法

CAR-T疗法虽然在治疗血液癌症方面获得显著进展，但是在治疗实体瘤方面还未获得同样的疗效。这是因为实体瘤的肿瘤微环境（TME）中存在多种抑制T细胞活性的免疫抑制细胞和细胞因子，而且找到在实体瘤中特异性表达的抗原并不容易。因此，开发靶向实体瘤的CAR-T疗法需要在疗法设计上做出多种优化。

传奇生物重点开发的一个技术平台是“武装”（armor）技术。这一技术在T细胞中不但表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），还表达其它的蛋白或者受体来对抗肿瘤微环境中的抑制因子。在研发日上，传奇生物高管介绍了“武装”CAR-T的多种策略。

比如，对抗TME中抑制因子的一种方法是在细胞表面表达与这些因子结合，但无法传递信号的受体。这些受体起到捕捉抑制因子的作用，从而阻断免疫抑制信号传导，保持细胞疗法的增殖能力。

▲阻断免疫抑制因子信号通路的策略（图片来源：传奇生物官网）

该公司开发的LB2102就使用了这一策略，这是一款靶向DLL-3抗原的CAR-T细胞疗法，用于治疗小细胞肺癌。传奇生物计划在今年第4季度向美国FDA递交IND申请。

▲LB2102简介（图片来源：传奇生物官网）

另一种克服TME免疫抑制的方法改造介导免疫抑制因子信号的受体，将原本激发免疫抑制的细胞内蛋白域替换成为激活免疫反应的蛋白域。这种受体会在TME中抑制因子的刺激下，激活细胞疗法的免疫反应。

▲利用免疫抑制因子激活免疫反应的策略（图片来源：传奇生物官网）

该公司的在研CAR-T疗法LB2101使用的就是这一策略。这是一款靶向GPC3抗原的CAR-T疗法，用于治疗肝细胞癌和非小细胞肺癌。目前，在中国的首个人体临床试验已经启动，在今年6月完成首例患者给药。

▲LB2101简介（图片来源：传奇生物官网）

利用这一策略，该公司还开发了靶向GCC抗原的CAR-T疗法LCAR-G08T。在临床前实验中，与没有被“武装”起来的CAR-T细胞疗法相比，LCAR-G08T具有增强的抗癌效力。

▲这一“武装”策略显著提高CAR-T疗法效力（图片来源：传奇生物官网）

同种异体CAR-NK技术平台

自然杀伤（NK）细胞是人体中存在的先天免疫细胞，它们和常见的T细胞一样，都有攻击肿瘤细胞的能力，NK细胞可以通过多种不同的机制起到杀伤癌细胞的作用。在CAR-T疗法成功治疗血液癌症的基础上，传奇生物也在利用自然杀伤细胞治疗癌症。

图片来源：传奇生物官网

该公司的在研CAR-NK产品在临床前动物实验中已经显示出良好的效力和安全性，单剂注射50万或150万个细胞能够在动物模型中引起完全和持久的肿瘤缩小。并且一次注射之后，CAR-NK细胞在血液中存在的时间超过60天。

▲CAR-NK在研疗法在临床前动物模型中表现出持久抗癌效力（图片来源：传奇生物官网）

在接受首次CAR-NK疗法48天之后，研究人员在实验动物中再度植入肿瘤细胞。实验结果显示，4只小鼠中有3只在仅接受单次治疗的情况下，仍然能够维持肿瘤消退，显示了CAR-NK疗法效力的持久性。

图片来源：传奇生物官网

γδ T细胞疗法平台

γδ T细胞是一种独特的T细胞类型，它同时具有先天免疫系统和适应性免疫系统的特征。它们表面用于识别抗原的T细胞受体由γ链和δ链组成，而不是常规的α链和β链。与其他类型的T淋巴细胞不同，γδ T细胞不需要与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合，可以直接识别并结合靶细胞抗原，因此肿瘤细胞不能通过下调MHC蛋白表达来逃脱攻击。这一特性意味着 γδ T细胞不太可能受到治疗耐药性的影响，从而针对肿瘤细胞产生强大的杀伤作用。此外，它不会产生移植物抗宿主病，因此适用于同种异体治疗。

图片来源：传奇生物官网

传奇生物的先天“武装”CAR-γδ T细胞平台在γδ T细胞上表达两种不同的CAR，一种介导肿瘤抗原激活的适应性免疫反应，而另一种CAR介导肿瘤抗原激活的先天性免疫反应。这两种CAR可以模拟自然的共刺激信号，在刺激γδ T增殖的同时，降低炎性细胞因子的释放，减少细胞因子释放综合征的风险。

▲传奇生物的先天“武装”CAR-γδ T细胞平台（图片来源：传奇生物官网）

该公司的在研疗法LB2103就是利用这一平台设计的靶向BCMA的CAR-γδ T疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。它的表面表达了两种靶向BCMA不同表位的CAR，一种激活适应性免疫反应，另一种激活先天免疫反应。目前，由研究者启动的临床试验（IIT）正在中国进行。

▲LB2103简介（图片来源：传奇生物官网）

在临床前研究中，LB2103与没有“武装”起来的CAR-γδ T疗法相比，表现出更强的抗癌效力。

在研发日上，传奇生物还介绍了西达基奥仑赛的临床开发计划，该公司与杨森合作，正在开展多项3期临床试验，检验西达基奥仑赛治疗更早期MM患者的疗效，包括作为一线疗法的效果。限于篇幅本文不做详细介绍。期待这些新技术平台能够充分发挥细胞疗法的潜力，为患者带来更为安全有效的抗癌疗法。

作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息

参考资料：

[1] Legend Biotech Research and Development Day 2022. Retrieved October 12, 2022, from https://investors.legendbiotech.com/events/event-details/legend-biotech-research-and-development-day-2022

[2] Legend Biotech Corporate Presentation. Retrieved October 12, 2022, from https://investors.legendbiotech.com/static-files/5c1f2394-0676-49c3-8530-38436caf485b

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。