永不停止的脚步——急性缺血性卒中治疗窗的探索之路

*仅供医学专业人士阅读参考

基于多模式影像学评估组织窗，挽救缺血半暗带。

在世界范围内导致死亡的原因中，卒中占第2位，仅次于心脏病[1]。根据2008年我国死因调查数据表明，卒中已成为我国首位致死病因。缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）占我国脑卒中的69.6%~70.8%，发病后1个月内病死率约为2.3%~3.2%，1年复发率为8.2%，1年致死/致残率为33.4%~33.8%[2]，具有高发病率、高患病率、高复发率、高致残率及高死亡率的特点，且有年轻化趋势，给患者及其家庭、社会都带来极大经济负担。

缺血半暗带：“可挽救”的脑组织

1995年，美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（NINDS）证实了AIS静脉溶栓的有效性和安全性，从此开启了卒中血管再通治疗的新纪元[3]。在随后二十多年的时间里，脑血管病方面的专家、学者们围绕以血管再通为核心的各种治疗措施开展了一系列临床研究，取得了斐然成果。

实现血管再通的目的是为了挽救梗死灶周围因缺血性损伤而发生功能异常、但尚存生机的神经细胞，这种仍有救治机会的脑组织被形象地称为“缺血半暗带（ischemic penumbra）”。

图1：左图DWI箭头所指处提示梗死核心，中图PWI红色区域提示低灌注缺血区域，右图DWI/PWI不匹配区域提示缺血半暗带[4]

缺血半暗带是组织学定义，指与脑梗死核心相同血管供血区内梗死灶周围的血流低灌注区，该区域神经细胞因缺血发生生理生化异常并导致功能障碍，但尚未死亡，及时改善低灌注可恢复正常，否则可能恶化进展为梗死灶而加重脑损害[5]。

梗死核心和缺血半暗带的大小与急性期神经功能缺失直接相关，如果缺血半暗带不进展为梗死灶，则预示神经功能恢复良好，因此提出延长缺血半暗带存活时间，尽量挽救缺血脑组织的临床治疗策略。

从“时间窗”到“组织窗”，看影像学在AIS诊治中的应用价值

国外研究数据显示，发病时间不明的卒中占所有AIS的14%~27%，其中大部分为醒后卒中[6]，确定这部分病人的真正发病时间成为难点，囿于目前治疗窗的限制，这部分病人往往失去静脉溶栓治疗机会。根据我国国家卒中登记（CNSR）数据结果提示，符合静脉溶栓治疗指征的AIS患者接受该治疗的实际比例仅为18.3%。基于正电子发射断层扫描（PET）技术的众多临床研究发现，部分患者缺血半暗带在脑梗死发生后16~24小时内仍可存在[5]，这就说明可能仍有大部分患者能在静脉溶栓治疗中获益。

近年来随着影像学技术的快速发展和临床研究的开展，静脉溶栓治疗由时间窗理念逐渐扩展到组织窗。缺血半暗带的大小由缺血时间和梗死速度决定，梗死速度个体差异性极大，与患者脑血管解剖发育、脑侧支循环情况、脑血管病危险因素、并发症等因素密切相关。梗死速度快的患者，在标准再灌注治疗时间窗内，患者大部分缺血半暗带已经发生梗死；梗死速度慢的患者，在超过标准再灌注治疗时间窗后仍有大量缺血半暗带的存在。

组织窗通过影像学评价患者是否有足够的“可挽救”脑组织，绕开了评价梗死速度的困难，直接关注可能由于缺血时间和梗死速度导致的最终结果，对患者进行个体化评估和诊治，更加符合梗死后脑组织病理生理的演变过程。组织窗指导再灌注治疗还可显著提高急性脑梗死患者的治疗效果，DAWN研究中，在组织窗的指导治疗下49%的患者获得了良好预后，而按照传统时间窗指导治疗仅13%的患者获得了良好预后。

WAKE-UP、EXTEND、ECASS 4-EXTEND 和 EPITHET 等研究表明，在超时间窗或发病时间不明的醒后卒中患者中，通过多模式CT/MR中FLAIR/DWI 或 CBF/CBV“不匹配”指导的静脉溶栓治疗仍可能获益[7]。国外最新药物经济学研究显示，基于磁共振成像引导下的静脉溶栓治疗对于发病时间未明的AIS患者具有相当可观的成本效益，对比安慰剂，溶栓药物的使用可节省51009欧元的成本，并使健康调整生命年（Quality Adjusted Life Years, QALY）增加1.3倍[8]。

在CT灌注成像（CTP）中，与正常脑组织对比，以脑血流量（rCBF）<30%来识别梗死核心，将 Tmax＞6 s或相对MTT（rMTT）值＞145%作为缺血半暗带的外界阈值，此标准也可在MR灌注成像中应用，同时也可用ADC（表观弥散系数）值<620×106 mm2 /s 来定义梗死核心[5]。

图2：基于CTP多参数识别梗死核心和缺血半暗带，最右图中红色区域提示梗死核心，绿色区域提示缺血半暗带[4]

表1：对于研究AIS患者静脉溶栓的临床研究中“不匹配”标准总结[7]

关于静脉溶栓治疗的前景与展望

在AIS急性期应用静脉溶栓治疗是目前被国际指南广泛推荐的有效治疗措施，对于有静脉溶栓指征的AIS患者，静脉溶栓可显著改善功能预后，无关年龄及卒中严重程度，且治疗时间越早，获益越大。静脉溶栓药物的治疗作用和可及性都有不可替代的价值。

对于超时间窗、发病时间未明、醒后卒中的AIS患者，可通过多模式影像学评估组织窗，可以更精准地识别潜在的溶栓获益人群。回眸2022，在全球卒中领域众多学者的共同努力下，卒中诊疗在急性期再灌注治疗方向取得了显著进步。相信未来随着诊断和治疗手段的进步，将有更加快速、准确、有效的方法评估和挽救尚存生机的脑组织，指导临床医生进行静脉溶栓治疗，以期改善急性脑梗死的功能性预后。

专家简介

王健 教授

成都市第二人民医院神经内科主任医师，科室主任

神经病学博士，博士后

重庆医科大学、成都医学院硕士生导师

成都市二医院卒中中心专业组负责人

哈佛医学院附属BWH访问学者

四川省临床技能名师

成都市卫建委学术技术带头人

中国卒中学会睡眠分会委员

四川省生物信息学学会神经病学分会副会长

四川省神经科学理事

四川省卒中学会理事

成都市脑卒中专科联盟副秘书长

成都市预防医学会慢性病防治专委会副主任委员

负责及参与国家及省市级课题10余项

四川省科技进步奖、省医学会科技进步奖各1项

发表论文约100篇，其中SCI 30余篇

参考文献

[1] Mosconi M G, Paciaroni M. Treatments in Ischemic Stroke: Current and Future[J]. Eur Neurol, 2022:1-18.

[2] 彭斌, 吴波. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志, 2018,51(09):666-682.

[3] Pan Y, Shi G. Silver Jubilee of Stroke Thrombolysis With Alteplase: Evolution of the Therapeutic Window[J]. Front Neurol, 2021,12:593887.

[4] Ermine C M, Bivard A, Parsons M W, et al. The ischemic penumbra: From concept to reality[J]. Int J Stroke, 2021,16(5):497-509.

[5] 党超, 卢洁, 宋海庆, 等. 急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2021,47(06):324-335.

[6] Toni D, Risitano A, Gentile L. A revolution in stroke therapy: reperfusion therapy effective even if late[J]. Eur Heart J Suppl, 2020,22(Suppl E):E157-E161.

[7] Scheldeman L, Wouters A, Lemmens R. Imaging selection for reperfusion therapy in acute ischemic stroke beyond the conventional time window[J]. J Neurol, 2022,269(3):1715-1723.

[8] Muntendorf L K, Konnopka A, Konig H H, et al. Cost-Effectiveness of Magnetic Resonance Imaging-Guided Thrombolysis for Patients With Stroke With Unknown Time of Onset[J]. Value Health, 2021,24(11):1620-1627.

审批编号：SC-CN-09207
有效期至：10/10/2023

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