局部晚期NSCLC放化疗患者的进展生存期与总生存高度相关！

Hisao Imai1,2, Daijiro Kobayashi3, Kyoichi Kaira2, Sayaka Kawashima4, Ken Masubuchi1, Masumi Murata3, Takeshi Ebara3,5, Yoshizumi Kitamoto3, Koichi Minato 1

背景：对于局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者来说，一线放化疗对总生存期(OS)可能产生影响。

目的：评估局部晚期NSCLC放化疗后无进展生存期(PFS)和进展生存期(PPS)与OS的关系。

患者与方法：2011年1月至2018年12月，对45例接受一线放化疗后复发的局部晚期NSCLC患者进行分析，在个体层面分析PFS和PPS与OS的关系。

结果：线性回归和 Spearman 秩相关分析显示PPS 与 OS 呈显著正相关(r = 0.72，P < 0.05，R2 = 0.54) ，而 PFS 与 OS 呈中度正相关(r = 0.58，P < 0.05，R2 = 0.34)。Glasgow预后评分和复发时肝转移与PPS显著相关(P < 0.001)。

结论：对一线放化疗患者个体水平数据的分析表明，在局部晚期NSCLC患者中，PPS对OS的影响高于PFS。此外，一线放化疗后的进展期治疗可能会强烈影响OS。

关键词： 同步放化疗；Glasgow预后评分系统；局部晚期非小细胞肺癌；总生存期；进展生存期；无进展生存期

引言

肺癌是全球最致命的癌症，其中NSCLC约占所有肺癌的80%-85%[1]。OS被认为是肿瘤临床试验中最可靠、最合适的终点[2]。此外，还有其他的替代观测指标，如肿瘤体积缩小和PFS。

一些NSCLC的临床试验结果表明，一线化疗能延长 PFS ，但并不一定延长OS[3]。2009年 ，Broglio 等人[2]首次报道了一种评估 PPS 的方法，即：OS=PFS + PPS。Glasgow预后评分系统(GPS)是一种以全身炎症反应为基础的评分方法，包括白蛋白浓度和血清C反应蛋白(CRP)[4]，是NSCLC的独立预后指标[5-11]。然而，PPS的预后因素尚不清楚。个体水平的 PFS 和 PPS 与局部晚期NSCLC一线放化疗后 OS 的相关性尚未见报道。本文研究假设是放化疗后复发患者的 OS 也可能与 PPS 密切相关。因 此，在个体化水平上评价 PFS 和 PPS 对局部晚期NSCLC患者一线放化疗后 OS 的影响具有重要的现实意义。

研究目的

在个体化水平上评估一线同步放化疗后局部晚期NSCLC患者的PFS和PPS与OS的相关性；此外，分析PPS各种患者特征的预后价值。

患者与方法

患者：对2011年1月至2018年12月在Gunma Prefectural Cancer Center接受一线同步放化疗的45例局部晚期NSCLC患者进行回顾性分析，筛选流程如图1所示。

纳入标准: (1)病理组织学或细胞学证实的NSCLC；(2)一线同步放化疗; (3)胸部放疗 > 50Gy ，同步铂类化疗; (4)放化疗后复发。寡复发的标准定义如下: (1)一个或多个局部/远处复发，通常发生在一个或多个器官或淋巴结; (2)原发部位的控制; (3)一个或多个远处和局部复发可以通过局部治疗加以控制; (4)除了(3)控制的复发外，没有远处或局部复发[12]。研究方案经Ethics Committee of the Gunma Prefectural Cancer Center批准，协议书遵从1964年《赫尔辛基宣言》 (2008年修订)执行。由于是回顾性研究，不要求患者知情同意，但可以选择随时退出。

治疗方法：X线放射治疗6或10个月，每次2Gy，周一至周五，每周5次。所有患者的治疗方案均以三维治疗计划系统为基础，通过计算机断层成像(CT)根据是否存在淋巴结转移来确定肿瘤的大小。临床靶区定义为肿瘤体积和淋巴结面积，即同侧胸骨和纵隔周围5-10mm。计划靶体积(PTV)1为临床靶体积加5-10mm 切缘，PTV 2为肿瘤总体积加5-10mm 切缘。PTV 2不包括预防性淋巴结区域。根据需要增加额外的边缘。使用多叶准直器进行射束成形。规定的标准治疗：PTV 2 40 Gy 和 PTV 1 40 Gy，其他目标包括限制正常肺(V20)在剂量大于20 Gy的照射下的相对体积不超过35%， 限制脊髓最大剂量不超过44Gy。此时，剂量被规定为等中心点。

患者连续6周每周给予紫杉醇和卡铂治疗。卡铂按血药浓度时间曲线下面积给药，第1天为2 mg/ml/min; 紫杉醇静脉给药，第1天的起始剂量为40 mg/m2/d。从第1天开始每天胸部放射治疗，剂量2.0 Gy/d，每周5次。在6周内，共进行30次照射，总剂量为60Gy。用顺铂联合长春瑞滨治疗的患者每4周给予顺铂和长春瑞滨，共4个周期。长春瑞滨(20 mg/m2) ，第1天和第8天给药，静脉给予顺铂(80 mg/m2) 第1天给药。小剂量卡铂(30 mg/m2，在30min内静脉滴注)于放射治疗前1h 给药，每日1次，前20次给药。60Gy总剂量的计划放疗以6至9周内的30次分次给药。基本治则是低剂量卡铂应用于老年患者。铂类化疗方案由主治医师选择。

疗效评价：在放化疗后复发时测量白蛋白和血清 CRP 水平。GPS值定义如下：GPS 定值为0(白蛋白≥3.5 mg/dl，CRP < 1.0 mg/dl) ，1(白蛋白 < 3.5 mg/dl 或 CRP ≥1.0 mg/dl) ，2(白蛋白 < 3.5 mg/dl，CRP ≥1.0 mg/dl)。将肿瘤反应量化为最佳总体反应和最大肿瘤体积缩小。使用 RECIST 1.1版评估肿瘤放射学反应: 完全缓解(CR)：所有靶病灶消失；部分缓解(PR) ：靶病灶直径总和比基线直径减少至少30% ；进展性疾病(PD) ：靶病灶直径总和比研究期间最小直径总和增加至少20% ; 疾病稳定(SD)：肿瘤收缩或扩张不明显，既不符合PR，也不符合PD，介于二者之间[13]。计算从开始放化疗到PD或任何原因死亡的PFS，记录从放化疗第一天到死亡的OS或到最后一次随访日期的OS。PPS指一线治疗后疾病进展到死亡的时间或到最后一次随访的时间。

统计分析：采用Spearman 秩相关和线性回归分析，以确定PFS 或 PPS是否与 OS 相关。应用 Kaplan-Meier 方法评估生存率，并使用对数秩检验分析差异。P < 0.05示差异有统计学意义，双尾显著性水平为0.05。采用逐步回归的比例风险模型检测 PPS 的预后因素，评估风险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。所有统计分析均使用 JMP 计算机11.0版 (SAS研究所，Cary，NC，USA)进行分析。

结果

患者的基线特征、治疗反应和疗效

表1总结了45例参与研究患者的特征，中位年龄71岁(42-82岁)，中位随访时间31.5个月(2.6-77.9个月) ，其中29例死亡。CR，PR，SD 和 PD 分别在0,26,15和4名患者中观察到。应答率为57.8% (95% CI: 43.3%-72.2%) ，疾病控制率为91.1% (95% CI 82.7%-99.4%)。中位 PFS 和 OS 分别为10.8和31.6个月(图2和图3a，b)。

放化疗后的进展治疗如表2所示，有10例患者未接受任何进一步治疗，后续中位治疗数为1 (0-4个方案)。

PFS和PPS与OS的相关性

PFS 和 OS 之间的关系以及 PPS 和 OS 之间的关系如图4a，4b 所示。Spearman 秩相关分析和线性回归分析显示 PPS 与 OS 之间存在高度相关性(r = 0.72, P < 0.05, R2 = 0.54)，然而PFS 与 OS相关性较弱 (r = 0.58, P < 0.05, R2 = 0.34)。

评估影响进展后生存的因素

由于 PPS 与 OS 的关系比 PFS更紧密，因此下一步是研究影响 PPS 的因素。在单因素分析中（表3），组织学、驱动基因突变/易位、复发时的 GPS (0-1 vs. 2)、复发时的肝转移与 PPS 有显著相关性(P < 0.05)。在多变量分析中，仅 GPS (0-1 vs. 2)和复发时肝转移与 PPS 显著相关(P < 0.05)(表3)。

其次，对数秩检验显示，根据复发时的 GPS (0-1 vs. 2)(P < 0.0001)和复发时的肝转移(对数秩检验，P = 0.0009) ，PPS 患者的预后有所不同。GPS 0-1患者的中位 PPS 为25.7个月，而 GPS 2患者的中位 PPS 为6.7个月(对数秩检验，P < 0.0001)。有肝转移和无肝转移患者的 PPS 值分别为4.2个月和21.3个月(对数秩检验，P = 0.0009)(图5)。当调整多变量 Cox 比例风险分析时，这些结果是一致的(表3)。

该项研究在个体水平上评估了一线放化疗后OS与PFS、OS与PPS的关系，并阐明了PPS与OS高度相关，而PFS与OS弱相关。此外，GPS和复发时肝转移是影响PPS预后的独立临床因素。

在这些接受放化疗的患者中，PPS 对 OS 有很强的影响，而 PFS 对 OS 的影响较弱。此外，证明了 PFS 比 PPS 短; 因此，PPS 与 OS 的相关性比 PFS 更强，并具有线性 PPS-OS 相关性(图4a，b) ，这可以通过较大的 R2值来证明。因此，在临床试验环境中，患者在一线放化疗后预计会有短暂的 PFS，控制反映 PPS 的因素是很重要的。

研究发现 GPS (0-1/2)和复发时的肝转移(存在/不存在)与 PPS 高度相关，通过对数秩检验证实了这些相关性。GPS为0、 1的队列患者的PPS明显长于GPS为2的队列患者。GPS 是一个客观的、可重复的参数。此外，在目前的研究中，存在复发时肝转移是 PPS 的独立预后因素。

结论

对一线放化疗个体水平数据的分析表明，PPS 与局部晚期NSCLC患者的 OS 高度相关。此外，复发时的肝转移和GPS被认为是PPS的独立预后因素。由此得出一线放化疗后疾病进展的治疗过程对 OS 有显著影响的结论，但还应该在更大样本队列中得以验证，以普适推广到其他患者群体。

本期作者

孟广平 主治医师

吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科

苏晓敏 讲师

吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科

张捷 主任医师

吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科主任

• 内科学及诊断学教研室主任

• 中华医学会呼吸分会全国委员

• 中国医师协会呼吸分会常委

本文仅代表作者个人观点

仅供医务人员参考

参考资料（可上下滑动查看）

[1]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin 2021; 71: 7-33. doi: 10.3322/caac.21654.

[2]Broglio KR, Berry DA. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1642-9. doi: 10.1093/jnci/djp369.

[3]Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27: 1227-34. doi: 10.1200/JCO.2007.14.5466.

[4]McMillan DC. An inflammation-based prognostic score and its role in the nutrition-based management of patients with cancer. Proc Nutr Soc 2008; 67: 257-62. doi: 10.1017/S0029665108007131.

[5]Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, Angerson WJ, Dunlop DJ. Comparison of an inflammation-based prognostic score (GPS) with performance status (ECOG) in patients receiving platinum-based chemotherapy for inoperable non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2004; 90: 1704-.6. doi: 10.1038/ sj.bjc.6601789 .

[6]Gioulbasanis I, Pallis A, Vlachostergios PJ, Xyrafas A, Giannousi Z, Perdikouri IE, et al. The Glasgow Prognostic Score (GPS) predicts toxicity and efficacy in platinum-based treated patients with metastatic lung cancer. Lung Cancer 2012; 77: 383-8. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.04.008 .

[7]Leung EY, Scott HR, McMillan DC. Clinical utility of the pretreatment glasgow prognostic score in patients with advanced inoperable non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 655-62. doi: 10.1097/JTO.0b013e318244ffe1 .

[8]Umihanic S, Umihanic S, Jamakosmanovic S, Brkic S, Osmic M, Dedic S, et al. Glasgow prognostic score in patients receiving chemotherapy for non-smallcell lung cancer in stages IIIb and IV. Med Arch 2014; 68: 83-5. doi: 10.5455/ medarh.2014.68.83-85 .

[9]Jiang AG, Chen HL, Lu HY. Comparison of Glasgow prognostic score and prognostic index in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2015; 141: 563-8. doi: 10.1007/s00432-014-1839-4 .

[10]Simmons CP, Koinis F, Fallon MT, Fearon KC, Bowden J, Solheim TS, et al. Prognosis in advanced lung cancer – a prospective study examining key clinicopathological factors. Lung Cancer 2015; 88: 304-9. doi: 10.1016/j. lungcan.2015.03.020 .

[11]Imai H, Kishikawa T, Minemura H, Yamada Y, Ibe T, Yamaguchi O, et al. Pretreatment Glasgow prognostic score predicts survival among patients with high PD-L1 expression administered first-line pembrolizumab monotherapy for non-small cell lung cancer. Cancer Med 2021; 10: 6971-84. doi: 10.1002/cam4.4220.

[12]Niibe Y, Hayakawa K. Oligometastases and oligo-recurrence: the new era of cancer therapy. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: 107-11. doi: 10.1093/jjco/hyp167 .

[13]Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: 228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。