科学家设计并验证了有希望的HIV疫苗策略

斯克里普斯研究所、国际艾滋病研究所、拉根研究所和Moderna公司的科学家们共同努力，在研制有效的人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)疫苗方面取得了重大进展。

研究结果于2022年9月29日发表在《免疫》杂志上的两篇独立论文中。这项研究描述了疫苗方法的第一步，该方法旨在促进产生广泛中和抗体(bnAbs)——这种抗体足够广泛，可以对抗和保护一种病毒的多种不同变体。通过确定最有前途的bnAb和制造它们所需的人类基因，以及设计蛋白质和mRNA候选疫苗以开始bnAb的创造并验证候选疫苗，该团队正在为创造有效的HIV疫苗铺平道路。

“我们的两项研究描述了一种合作努力，从遗传学和结构上理解bnAbs，并最终‘逆向工程’疫苗，以诱导这些bnAbs，”资深作者William Schief博士说，他是斯克里普斯研究中心的斯克里普斯研究中心的IAVI中和抗体中心的疫苗设计执行主任。“艾滋病毒一直是最难预防的病毒之一，因为它天生具有快速变异和逃避免疫系统捕获的能力。我们团队的发现标志着在克服这些历史性障碍和创造有效的艾滋病毒疫苗方面迈出了关键的一步。”

向后构建

研究人员长期以来一直在研究一小部分感染艾滋病毒的人是如何制造婴儿名的。即使在这些情况下，bnAbs确实在感染期间产生，它们也出现得太晚，无法帮助阻止病毒。然而，研究人员已经证明，如果在一个人感染HIV病毒之前，bnAbs就存在，那么它就可以预防病毒。这一观察结果促使科学家们尝试开发在健康个体中诱导bnAbs的疫苗，但设计这种疫苗被证明是困难的。

斯克里普斯研究所、IAVI和拉根的这项新工作旨在打破僵局，他们仔细选择要诱导的bnAbs，然后设计定制疫苗，诱导免疫系统逐步产生目标bnAbs。该团队重点研究了与HIV刺突蛋白(类似于SARS-CoV-2的刺突蛋白)顶端结合的bnAbs。这些顶端的bnAbs使用极长的环(称为HCDR3环)像矛一样刺穿刺突蛋白。通过与HIV突突的顶端结合，bnAbs可以防止HIV感染人类细胞。

科学家们首先需要确定一般人群中是否有最终导致产生这些有效的bnb的前体细胞。

“找到我们需要的bnab就像大海捞针，”两篇论文的共同第一作者，密苏里大学生物化学助理教授Zachary Berndsen博士说。“为了制造一种有效的疫苗，我们必须首先找到最终可以成为bnAbs的前体抗体，同时还要观察这些前体抗体是否在普通人群中足够普遍，可以刺激，”Berndsen补充说，他之前是斯克里普斯研究所教授Andrew Ward实验室的研究助理。

所有的bnb都是由一种产生抗体的白细胞(称为幼稚B细胞)发育而成。这些B细胞通常被称为“种系”前体。通过对包含12亿个人类抗体序列的大型数据库的生物信息学分析，研究人员了解到两个顶端的bnAbs拥有最常见的前体B细胞。这一发现促使研究小组专注于开发一种疫苗来诱导这两种类型的bnAb。

斯克里普斯研究所IAVI中和抗体中心的高级首席科学家、共同第一作者乔丹·韦利斯博士说:“在人类抗体中，顶点bnAbs中的长HCDR3环是罕见的，因此人们可能会认为这些顶点bnAbs的前体也很罕见。” “然而，我们发现两类顶端的bnAbs具有相对常见的前体，因此我们决定将疫苗设计策略的重点放在这两种bnAbs上。”

研究人员随后发现，天然的HIV突刺蛋白不会与两个目标bnAbs的种系前体结合，这意味着使用天然的HIV突刺蛋白作为疫苗不会诱导预期的bnAb反应。为了解决这个问题，研究人员设计了一种修饰过的HIV刺突蛋白，它可以与两个目标bnAbs的种系前体结合。这种工程刺突蛋白作为“启动免疫原”，疫苗的第一针结合并激活正确的前体B细胞，开始产生所需的顶端bnAbs的过程。

斯克里普斯研究所的博士研究生、共同第一作者Krystal Ma说:“设计诱导这些顶端bnAbs的疫苗的第一步是设计一种与正确的种系前体具有高度结合亲和力的启动免疫原。” “下一步将是设计一系列增强免疫原，使前体成熟为bnAbs。”

经过多轮设计和广泛的体外测试——结合Ward实验室的冷冻电子显微镜“快照”，提供了病毒最终可能如何反击babs的洞察——团队成功地创造了启动免疫原。

最后一个步骤

斯克里普斯研究所和IAVI的科学家与拉根研究所副主任法昆多·巴蒂斯塔博士的实验室合作，展示了新的免疫原能够成功地结合种系前体B细胞，并在表达bnAb种系基因的小鼠中以与人类相同的低频率引起所需的反应。

威利斯补充说:“这是非常重要的一步，因为它表明用我们的免疫原接种疫苗实际上可以引起我们瞄准的前体的反应。” “我们还表明，用未经修饰的HIV蛋白接种疫苗不能引起这些反应，这证明我们的亲和工程是必要的。”

这种抗体反应有可能发展成可以对抗HIV的bnb，科学家们将在未来的研究中尝试使用仍处于设计阶段的不同增强免疫原来实现这一目标。

Batista说:“我们和我们的合作者正在以这种方法为基础，开发和测试免疫原，以推动bnAb成熟的后期阶段。”

由于一种成功的疫苗必须从生产的角度来看是可行的，该团队与Moderna的科学家合作，成功地将他们的种细胞靶向免疫原制成mRNA疫苗(类似于COVID-19疫苗)。这种方法比典型的疫苗配方在小鼠身上产生了更好的抗体反应，同时也更容易和更快地生产。

有了这一验证，研究人员正在继续改进他们的疫苗方法，并在其他模型中进行测试，目的是最终进入临床进行人体试验。

More information:

Jordan R. Willis et al, Human immunoglobulin repertoire analysis guides design of vaccine priming immunogens targeting HIV V2-apex broadly neutralizing antibody precursors, Immunity (2022).

Eleonora Melzi et al, Membrane-bound mRNA immunogens lower the threshold to activate HIV Env V2 apex-directed broadly neutralizing B cell precursors in humanized mice, Immunity (2022).