上海
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作者：Mia
导读：细胞衰老可能是炎症相关组织功能障碍的中介因子。在老年人的大脑中，衰老细胞的特性和它们产生不利影响的机制尚不清楚。最近，有研究团队使用高维分子谱分析方法，结合力学实验，研究了衰老小鼠大脑中衰老细胞的性质。
9月27日，明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所Robert和Arlene Kogod老年中心的研究人员在Nature Communications上发表了一篇题为“Rejuvenation of the aged brain immune cell landscape in mice through p16-positive senescent cell clearance”的研究论文。该研究揭示了在衰老过程中大脑免疫细胞景观的动态重构，并建议将衰老细胞靶向作为对抗炎症变化和认知能力下降。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33226-8#Sec1
研究背景
01
炎症是衰老的普遍特征，不同的先天和适应性免疫细胞类型在组织功能障碍中发挥指导作用。在大脑中，小胶质细胞是多功能的常驻免疫细胞。在整个生命过程中，单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、B细胞和T细胞分布在薄壁组织和边缘区域。它们的功能是通过对损伤和压力做出反应来维持内稳态；然而，免疫细胞状态和数量的变化可能是脑健康和功能年龄依赖性变化的基础。
在衰老和神经退行性大脑中，疾病相关小胶质细胞(DAM)和白质相关小胶质细胞(WAM)表现出衰竭和激活的特征，包括内稳态基因(Cx3cr1、P2ry12、P2ry13、Tmem119)下调，Itgax/Cd11c、主要组织相容性复合体(MHC)成分、神经退行性危险因子(Apoe、B2m、Fth1、Lpl、Tyrobp)、趋化因子和细胞因子(Ccl2、Ccl3、Ccl4、Spp1)和溶酶体应激因子上调。尽管推测DAM/WAM在介导损伤分解中起作用，但它可能会趋化外周免疫细胞，共同导致炎症激活和老年大脑微环境的不适应破坏。
衰老是细胞在应激作用下的一种宿命，是组织老化的一种保守机制。它异质性地表现在许多细胞类型和环境中，其特征在于大分子和细胞器损伤，由细胞周期依赖性激酶抑制剂介导的细胞周期停滞、激活抗凋亡途径和产生衰老相关分泌表型。先前，使用转基因p16-InkAttac小鼠(可全身消除p16阳性衰老细胞)和senolytic药物(可通过靶向抗凋亡途径杀死衰老细胞)的实验已经证明，衰老细胞的消除能够改善几个与年龄相关的组织衰退，包括中枢神经系统功能障碍。研究人员假设p16相关的衰老机制可以调节与年龄相关的脑功能障碍。
研究概述
02
研究人员使用NanoString对炎症和衰老基因组的转录组分析，发现女性和男性在大脑区域显示出不同的和共享的年龄依赖性表达特征，且具有不同的海马模式。女性中年龄改变的基因总数更多，这可能反映了相对于男性的扩增衰老反应，年轻女性较低的基线表达和表达变异性较小的组合。研究还确定了DAM / WAM相关骨髓细胞激活的保守特征，这些特征跨越了老化的大脑区域和性别。在通路和基因水平上，能够观察到与年龄相关的衰老相关基因特征的激活，特别是在老年女性海马体中。衰老和DAM / WAM特征的激活与谷氨酸能受体mRNA和蛋白质丰度的降低相吻合。
认知功能通过p16阳性衰老细胞靶向得以保留，并与老年女性中活化的常驻小胶质细胞和浸润的脑免疫群体的丰度相关
研究结果表明，衰老细胞靶向可能有益地影响脑免疫细胞组成的几种情况。首先，p16阳性脑髓细胞（常驻小胶质细胞和浸润的骨髓细胞）可以驱动外周免疫细胞募集，并且它们的靶向可以防止向稳态失衡的转变。其次，其他衰老细胞类型（例如，p16 阳性星形胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞）这些发挥促炎作用的也可能被清除。第三，全身性p16-InkAttac转基因策略可能会降低循环衰老免疫细胞的丰度，从而耗尽在稳态炎症条件下可用于招募进入大脑的池。第四，全身性衰老细胞消除可能会减少全身衰老细胞的丰度。
研究总结
03
总的来说，研究揭示了在细胞、分子和功能水平上理解大脑衰老机制的新兴框架的重要重叠。重要的是，p16阳性的衰老骨髓细胞及其SASP可能介导外周免疫细胞募集，加剧衰老时的大脑炎症，而全身消除p16阳性衰老细胞可能使大脑免疫细胞组成恢复到更年轻的状态，同时改善认知功能。因此，研究结果暗示，衰老细胞靶向是一种可处理的策略，以对抗与年龄相关的大脑炎症，并保持认知功能。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33226-8#Sec1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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