上海
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作者：Jevin
导读：肝脏是机体主要的代谢器官，原癌基因或抑癌基因的突变会改变代谢，以满足不受抑制的细胞增殖和肿瘤生长对营养和生长的更高需求。激活的连环蛋白β1不仅触发了肝脏肿瘤的发生，而且还加剧了小鼠模型中Tp53缺失或乙型肝炎病毒感染介导的肝癌发展。通过使用非靶向代谢组学分析，研究人员发现嘧啶核苷酸的从头合成是连环蛋白β1突变细胞系和肝脏中的主要代谢畸变。此外，抑制连环蛋白β1/AKT2刺激的嘧啶合成轴优先抑制连环蛋白β1突变细胞增殖和肿瘤形成。因此，连环蛋白β1活性突变在各种临床前肝癌模型显示出致癌特征。
肝肿瘤中最常改变的原癌基因CTNNB1 编码连环蛋白β1。北京协和医学院张宏冰教授团队与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心研究员郑亮团队合作揭示了肿瘤细胞代谢异常的作用和机制，为肝癌的精准治疗带来新希望。该研究发布于《Proceedings of the National Academy of Sciences》。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202157119#sec-2
连环蛋白β1的改变是因是果？
01
肝癌是全球第六大常见癌症，是仅次于胰腺癌的第二致命肿瘤。肝癌是一组异质性恶性肿瘤，从肝细胞癌，肝内胆管癌到几种罕见的亚型，其多方面的病因包括遗传畸变、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染以及化学致癌物诱导。
癌症通常由活化的原癌基因和灭活的肿瘤抑制因子之间的协同相互作用引起。
CTNNB1和TP53分别是最常发生改变的原癌基因和肿瘤抑制基因，此外，CTNNB1突变在超过10%的肝细胞腺瘤（HCA）中被鉴定出来。外显子的突变是肝癌中最常见的连环蛋白β1改变。CTNNB1 外显子编码的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致泛素介导的连环蛋白β1降解。外显子变异保护连环蛋白β1免受降解，并反过来组成性地打开连环蛋白β1信号级联。虽然肝APC敲除小鼠需要激活的连环蛋白β1信号传导以发展为肝癌，但小鼠在肝脏CTNNB1外显子缺失后6m处没有发展出肝脏肿瘤。因此，连环蛋白β1的改变是肝癌发生的原因还是其造成的后果在很大程度上是未知的。
肝癌治疗新靶点
02
全球一半以上的肝细胞癌病例为乙型肝炎病毒（HBV）阳性，乙型肝炎病毒流行地区70%至80%的肝细胞癌患者为乙型肝炎病毒阳性。由HBV引起的慢性肝炎被认为是HCC的主要原因。摄入受化学致癌物（如黄曲霉毒素）污染的食物和过量饮酒可能导致HBV携带者最终发展为肝癌。
代谢畸变是癌症的标志。原癌基因或肿瘤抑制因子的致癌突变重新编程代谢，以满足不受控制的细胞增殖和肿瘤生长的增强营养和生长需求。肝脏是主要的代谢器官。代谢异常与肝癌之间的关系在很大程度上仍然难以捉摸。如果突变的连环蛋白β1有助于肝癌发生，则阐明其下游事件（例如异常代谢及其控制信号转导途径）可能为肝癌的治疗提供新的靶点。
致癌连环蛋白β1相关癌症的新疗法
03
为了建立异常连环蛋白β1活化与肝癌之间的致病关系，研究人员不仅剖析了CTNNB1突变在肝癌发生中的作用，还证明了其与Tp53缺失或转基因HBV在肝癌传播中的作用。
由于连环蛋白β1激活的小鼠肝脏在很长一段时间内发展为HCC，研究人员推测肝脏恶性转化需要额外的遗传改变。TP53是整个癌症中突变最多的肿瘤抑制因子。它也是肝癌中突变程度最高的基因。肝TP53缺陷小鼠在14至20个月大时发展为肝肿瘤。由于CTNNB1突变肝癌的一半含有TP53突变，研究团队通过删除其外显子同时激活连环蛋白β1，并通过将其在小鼠肝脏中敲除来灭活TP53。这些小鼠比连环蛋白β1突变小鼠或TP53敲除小鼠更早地生长HCC。此外，CTNNB1突变还增强了TP53无机MEF的致瘤电位。因此，TP53的丧失与连环蛋白β1的功能获得协同作用，加速肝癌进展。
研究人员还发现，活化的连环蛋白β1，通过上调丝氨酸/苏氨酸激酶2，刺激产生更多的嘧啶核苷酸用于DNA合成，促进肝癌的发生发展。拮抗连环蛋白β1、丝氨酸/苏氨酸激酶2、嘧啶合成酶的小分子抑制剂可特异地治疗连环蛋白β1活化突变肝癌。因此，β-连环蛋白、丝氨酸/苏氨酸激酶2和嘧啶合成抑制剂有望成为治疗致癌连环蛋白β1相关癌症的新疗法。
总之，β-连环蛋白是肝肿瘤发展的主要致癌驱动因素。AKT2介导的CAD磷酸化是β-连环蛋白诱导的嘧啶合成和肝癌生成的必需物。药理抑制β-连环蛋白、AKT2 和/或嘧啶合成可消除β-连环蛋白突变肝癌。因此，这些易于转化的策略需要立即进行临床试验。
北京协和医学院张宏冰教授认为，未来有望通过基因测序，筛选出连环蛋白β1基因突变的患者，对其开展安全、有效的靶向治疗。这不仅可能使肝癌患者受益，还可能让含有同样基因突变的其他器官肿瘤患者达到异病同治的效果。
参考资料：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202157119#sec-2
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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