Science：揭秘！现代人对比尼安德特人的大脑新皮层有什么区别？

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尼安德特人的大脑大小与现代人类相似，但形状不同。我们无法从化石中看出尼安德特人的大脑在功能或大脑皮层（例如新皮质）的组织方面有何不同。
近日，Wieland B. Huttner团队分析了转酮酶样1(TKTL1)蛋白中单个氨基酸变化对基底放射状胶质细胞产生的影响，并将其最新研究成果“Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals”发表在Science杂志最新一期中。现代人类与猿和尼安德特人的区别在于这种单一的氨基酸变化。当放置在类脑器官中或在非人类大脑中过度表达时，TKTL1的人类变体比古老的变体驱动了更多的神经祖细胞。因此，作者认为，与古代尼安德特人相比，现代人有更多的新皮层可以使用。

背 景
新皮层的进化扩张和随之而来的神经元的增加被认为是人类进化过程中认知能力增加的基础。颅腔分析显示现代人和尼安德特人的颅腔体积相似，这表明他们的大脑和新皮层大小相似。但是，相似的新皮层大小是否意味着相似的新皮层神经元尚不清楚。
Transketolase-like 1(TKTL1)是影响人类胎儿大脑新皮层神经前体细胞行为的基因。因此，作者研究了(i)TKTL1是否在新皮层发育中发挥作用并影响神经前体细胞行为，以及(ii)古代的TKTL1 (aTKTL1)和现代人类的TKTL1(hTKTL1)是否在新皮层发育过程中对神经前体细胞发挥类似的作用。
TKTL1在胎儿新皮质中的表达

之前的研究表明，在受孕后13至16周(PCW)的人类新皮层中，TKTL1 mRNA在VZ和内外SVZ (iSVZ和oSVZ) 中表达，但不在皮质板(CP)中表达，同时胎儿新皮质中的TKTL1表达随着发育而增加（PCW 9至15）。PCW 17时在胎儿新皮质的额叶中发现TKTL1表达的增加，而枕叶中并未发现增加。
hTKTL1(而不是aTKTL1)增加了bRG丰度和Sox2+/Tbr2–bRG

对有丝分裂标记磷酸化波形蛋白(pVim)(图1A)和磷酸化组蛋白H3 (PH3)(图S2C)的免疫荧光显示，在hTKTL1或aTKTL1 IUE上，与有丝分裂aRG相对应的GFP+心室有丝分裂的丰度没有变化(图1B)。相反，在hTKTL1电穿孔中，GFP+有丝分裂BPs的丰度增加，而aTKTL1电穿孔的新皮层中则没有(图1C)。
尽管有丝分裂bIP的丰度没有受到影响（图1D），但在hTKTL1而非aTKTL1表达时，带有过程的pVim+GFP+BP（即bRG）的丰度增加了4倍（图1E）。因此，hTKTL1（而不是aTKTL1），选择性地增加 bRG 丰度，而不影响bIP丰度。
通过免疫荧光分析在E13.5受到hTKTL1、aTKTL1或对照IUE的E15.5小鼠外侧新皮层Sox2（在SVZ中是增殖性BPs的标志物）和Tbr2（神经源性BPs的标志物），作者得出结论，由hTKTL1而非aTKTL1的表达诱导的bRG丰度增加。

图1.现代人类TKTL1，而不是古代的TKTL1，在胚胎小鼠新皮质中表达时，增加有丝分裂bRG丰度
bRG产生的神经元比bIP多

作者模拟了hTKTL1诱导的皮层神经元产生的bRG丰度增加的后果（图2C）。随着时间的推移，这导致皮层神经元产生更大的增加（图2C）。因此，与古代人类相比，hTKTL1而非aTKTL1增加bRG丰度意味着现代人类发育中的新皮层中神经元的产生随着时间的推移而增加。
hTKTL1增加了晚期形成的神经元的丰度

作者研究了进入E13.5小鼠新皮质的hTKTL1 IUE是否导致E17.5晚形成神经元的特异性增加。他们发现，在hTKTL1表达后，与bRG增加对皮层神经元产生的后果的数学模型一致（图2C），增加了晚期形成的神经元，而不是早期形成神经元。

图2.hTKTL1诱导小鼠胚胎新皮质中bRG的增加导致皮质神经元的产生增加，尤其是在神经形成晚期的上层神经元
表达aTKTL1的类脑器官：更少的bRG和神经元

接下来，作者探索了hTKTL1(而不是aTKTL1)增加bRG丰度与人类的相关性。在表达hTKTL1和aTKTL1的类脑器官中，vz样区域循环细胞(PCNA+)的百分比没有差异，但在表达aTKTL1的类脑器官中，svz样区域循环细胞的百分比降低了(图3D，E和F)。结合其他数据（图3）， hTKTL1中的Arg261对于类脑器官中全水平的bRG和神经元的产生至关重要。

图3.脑类器官中尼安德特化的TKTL1揭示了现代人类TKTL1对于维持完整的bRG和神经元水平至关重要
抑制脂肪酸合成可消除hTKTL1诱导的bRG增加并降低人类新皮质bRG

作者探讨了增加的脂肪酸合成是否与 hTKTL1 诱导的 bRG 丰度增加有关。结果表明，hTKTL1诱导的bRG丰度增加需要乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A（图4A-C）。
为了检查数据的生理相关性，作者检验了内源性表达hTKTL1的胎儿新皮层中脂肪酸合成的抑制是否会降低bRG丰度（图4D和E）。他们发现，脂肪酸合成是hTKTL1诱导的胚胎小鼠新皮层中bRG丰度增加所必需的（图4C），也是维持胎儿新皮层中bRG丰度所必需的。

图4.抑制脂肪酸合成可以消除hTKTL1诱导的小鼠胚胎新皮层中bRG的增加，并降低人类胚胎新皮层中bRG丰度
结 论

作者的研究表明，现代人的hTKTL1基因足以增加bRG的丰度，bRG是一种在新皮层进化中起作用的神经前体细胞类型。bRG丰度的增加是由现代人的TKTL1变异引起的，而不是由它的古代变异引起的。
这表明，TKTL1中一个人类特有的氨基酸替代可能导致细胞代谢的变化，最终导致神经前体细胞的特定组成和皮层神经发生的特征，从而将现代人与尼安德特人和其他已灭绝的古人类区分开。
参考文献

Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Pääbo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422. Epub 2022 Sep 9. PMID: 36074851.

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）