百年药企：礼来的前世今生

位于美国中西部小城、远离波士顿和旧金山湾区等美国主流生物医药聚集地的礼来，成立至今也有了146个年头，全球员工超过3.6万名。 一路走来， 无论是面对重磅炸弹核心专利接连到期，还是营收利润下滑，礼来始终坚守“不合并”的主张，成为少数几个从未与其它大药企大规模合并的公司。

据不完全统计，近20年，礼来发起的并购交易总金额未超过300亿美元，其中两笔较大的交易分别是2008年以65亿美元收购ImClone以及2019年80亿美元收购Loxo Oncology。 虽然规模不大，但获益颇丰，通过收购获得的Cialis（他达拉非）、Erbitux（西妥昔单抗）等产品均为礼来的业绩增长做出了贡献。

那么，作为制药企业中的“奇葩”存在，礼来究竟凭什么屹立于制药巨头行列？ 让我们一起走进百年药企礼来，看看它的前世今生。

坚持生产高品质药品

从1776年建国到20世纪初的120多年间，美国在食品和药品生产销售方面的法 律都是空白的。由于政府放任自流、无人监管，庸医在美国大行其道，药品假冒伪劣泛滥成灾，擦鞋童的“万能药”便是在这种环境下出现的。

曾是药剂师的Eli Lilly对此倍感痛惜 ，在南北战争结束后，他重拾生产高品质药品的初心，开启了漫漫创业路。

1876年5月，38岁的Eli Lilly上校带着1400美元来到美国印第安纳波利斯，创立了礼来制药公司。 成立之初，礼来实验室面积仅有70多平，员工也只有3名： 一位装瓶工、这位药剂师Eli Lilly以及他14岁的儿子 Josiah K. Lilly Sr.。

来源：礼来中国官网

最初，礼来专注开发需要医生处方的药品，陆续推出了治疗疟疾的奎宁和治疗梅毒及某些类型风湿病和皮肤病（如湿疹和牛皮癣）的Succus Alteran等产品。因药物品质高，礼来声名远扬，业务和业绩蓬勃发展。至1989年Lilly上校去世时，公司已拥有100多名员工，年销售额也达到了30万美元。

此后，在Josiah K. Lilly Sr的领导下，礼来引入科学管理制度、组建研究部门、扩大销售队伍，并开始涉足药品出口生意。 1905年，礼来的销售额已达到100万美元。

业绩高速发展的同时，礼来在技术上的创新也在不断加速。 从制造药片和胶囊的明胶涂层到水果调味剂和糖衣药丸，再到胶囊生产自动化等。 1917年，礼来的印第安纳波利斯工厂每日能生产250万粒胶囊，被誉为“世界上最大的胶囊工厂”。

制药业务蓬勃发展

进入20世纪20年代，迎来礼来光辉又璀璨的时代，两大诺奖药物让公司彻底名声大噪，制药巨头雏形初现。

1921年，多伦多大学的三位科学家麦克劳德（J.Macleod）、班廷（F.Banting）和贝斯特（C. Best）历经多次失败后，终于成功从狗的胰脏中提取出胰岛素。 1923年，他们以1美元的价格将专利转让给多伦多大学，随后授权给礼来开展胰岛素的大规模生产和销售。 同年，班廷和麦克劳德也凭此获得了诺贝尔奖。

来源：礼来中国官网

1928 年，礼来与哈佛大学的2名科学家米诺特（G. Minot）和墨菲（W. Murphy）合作推出了用于治疗恶性贫血和血液性疾病的“肝脏提取物343号”。 1930 年，礼来又与罗彻斯特大学的科学家惠普尔（G. Whipple）合作推出了“肝脏提取物55号”。 1932年，礼来年销售额已达到1300万美元，几乎没受到当时美国经济大危机的影响。 凭借肝脏提取物的研究，这三位科学家在1934年又斩获诺贝尔奖。

企业的发展总是带着时代的痕迹，辉瑞如此，礼来亦是如此。 二战期间，礼来通过向军队供应硫柳汞、青霉素、盘尼西林、疫苗等超过200款产品，公司规模进一步扩大。 战后，通过向公众出售青霉素，礼来业绩继续增长，1948年销售额达到1.15亿美元。

1952年，礼来挂牌上市，公开发行股票，首个非家族成员Eugene N. Beesley就任CEO，礼来步入职业经理人时代。 不过，Lilly家族从台前的淡出，并没有影响公司的向前发展。

50年代，由于青霉素没有专利保护、利润逐渐稀薄，礼来陆续推出广谱红霉素和号称“抗生素最后一道防线”的万古霉素。 此外，代销的Jonas Salk脊髓灰质炎疫苗也在美国赢得了超过65%的市场份额。 1957年推出的阿片类镇痛药Darvon（丙氧酚）虽然具有成瘾性，饱受争议，但收入不菲。

后来，炎症药物Haldrone（帕拉米松，1961） 、抑郁症药物Aventyl （去甲替林，1964）、高血压药物环噻嗪（Fluidil ，1963）、抗癌药长春碱（Velban，1965）、低血糖急救药物胰高血糖素（Glucagon，1960）、心血管药物Dobutrex（1970）、口服和注射用抗生素头孢菌素包括头孢氨苄 （Keflex，1971）和头孢克洛（Ceclor、希刻劳，1979）等多款产品在礼来的助推下现世。 其中希刻劳在后来成为礼来最畅销的口服抗生素。

多元化发展战略浅尝辄止

20世纪70年代，受第一次石油危机的影响，医药化工行业陷入萧条，各大药企如辉瑞、礼来、强生等业绩大不如前，纷纷开始涉足其它领域以谋求多元化发展。

1971年，礼来以3800万美元的对价，收购了化妆品牌伊丽莎白•雅顿。 1977年后，礼来相继收购了IVAC、Cardiac Pacemakers、Physio-Control、Advance Cardovascular Systems、Hybritech、Pacific、Origin Medsystems、Heart Rhythm Technologies等医疗器械公司，并将其合并成一个独立的医疗设备和诊断部门。 在1990年初期，该部门给礼来贡献了近20%的营收。 此外，礼来还通过收购进入了农药、动物保健品等领域。

虽然进入多元化发展阶段，礼来的主要营收还是在制药行业，尤其依赖抗生素。 为了摆脱这种境况，礼来加大对创新药的研发投入，从1981年的2.35亿美元增加到1989年的6.05亿美元。 期间，全球首个利用DNA重组技术生产的药物人源胰岛素Humulin（优泌林，1982年）上市，进一步巩固了礼来在糖尿病市场的地位。

1986年，礼来推出的抑郁症药物百忧解(氟西汀，fluoxetine)更是成为公司史上第一款重磅炸弹，在90年代中期跻身全球最畅销三大药物之一，年销售额超过20亿美元，同时荣誉加身，不仅是抗抑郁药领域的革命性突破，还被《财富》杂志誉为"世纪之药"。

来源： 礼来全球官网

90年代后期，礼来陆续推出精神领域药物Zyprexa（奥氮平，再普乐，1996）、糖尿病药物胰岛素类似物赖脯胰岛素（Humalog，1996）和Actos（吡格列酮，1999 ），还有骨质疏松症药物Evista （雷洛昔芬，1997）、肿瘤药物Gemzar（吉西他滨，1996）等。 在这些产品的助益下，礼来在2000年首次突破100亿美元营收大关。

由于主营业务增长强劲，礼来后来放弃了多元化发展战略，同时剥离医疗器械、咨询管理等业务，重新将精力集中于制药行业，以一个纯粹全新的姿态迎接新世纪的到来。

专利悬崖阴影不断，创新加码持续推进

进入21世纪，聚焦老本行后，礼来却频频遭遇专利悬崖的挑战。

由于专利设计轻敌，为礼来营收贡献近1/3的百忧解在2001年时突临专利悬崖，数十亿美元凭空蒸发，公司股价也应声大跌。 好在再普乐销售额的增长，在一定程度上缓解了礼来的困窘。 但专利悬崖这把“达摩克利斯之剑”无时无刻不悬挂在礼来头上，产品后继无力的问题终要解决。

为此，当时的CEO Sidney Taurel制定了Year X 计划，在利润下降的情况下依旧不断加大创新药研发投入。 在Sidney Taurel的努力下，多动症药物Strattera（托莫西汀，2002）、 Cialis（他达拉非，2003）、骨质疏松症药物Forteo （特立帕肽，2002）和肿瘤药物Cymbalta（2004，度洛西汀）和Alimta （培美曲塞，2004）等重磅药物相继现世，礼来的销售额和股价的颓势也被止住。

来源：礼来全球官网

可惜，好景不长。 在John Lechleiter接棒CEO后，奥氮平、吡格列酮、赖脯胰岛素、雷洛昔芬、度洛西汀、吉西他滨等药物均面临专利悬崖，再加上阿尔茨海默症新药Semagacestat III期临床失败的噩耗，礼来处境格外艰难。 为了节省开支，礼来不得不通过大规模裁员、架构重组、并购和合作等方式自救。

期间，礼来还引入了多个合作伙伴来分担研发成本和风险。 2009年12月，和Incyte合作开发JAK1和JAK2抑制剂baricitinib； 2011年1月，礼来和勃林格殷格翰宣布在糖尿病领域合作开发数种降糖药物； 2011年10月，礼来将galcanezumab授权给Arteaus Therapeutics公司进行相关开发工作，不过在2014年又将其开发权利收购了回来； 2015年3月，与信达签署协议，共同在中国开发PD1信迪利单抗等。

阳光总在风雨后，随着时间地进展，礼来此前达成的合作陆续进入了收获期。 2014年，与勃林格殷格翰合作的SGLT-2抑制剂Jardiance（恩格列净）获批上市； 2017年，与Incyte合作的Olumiant （巴瑞替尼）获批上市； 2018年，偏头痛药物Emgality（galcanezumab）上市； 同年，与信达合作的PD1在中国上市…….

除合作药物外，礼来还自主推出了VEGFR2单抗Cyramza（雷莫西尤单抗，2014）、GLP-1受体激动剂度拉糖肽（2014）、EGFR单抗Portrazza （奈妥木单抗，2015）、IL-17A单抗Taltz （依奇珠单抗，2016）、CDK4/6抑制剂Verzenio（阿贝西利，2017）、Reyvow（拉米地坦，2019）、GIP/GLP-1双靶点激动剂tirzepatide（替西帕肽，2022）等创新药，极大地助力了公司业绩增长。

结语

从抗感染药物起家，经过100多年的发展，礼来已成为全球制药巨头之一。根据美国PharmExec杂志多年发布的处方药收入排名数据，礼来近几年在全球药企中的排名多维持在13、14、15名，糖尿病药物是其业绩增长的主要驱动力。

虽然公司发展过程中也有不少的坏消息传来，如2019年软组织肉瘤新药Lartruvo (olaratumab)III期失败并全球撤市、2022年礼来/君实中和抗体（etesevimab和bamlanivimab）因对奥密克戎突变毒株无效而限制使用、最畅销产品度拉糖肽核心专利将在未来几年到期。 但礼来产品管线储备比较扎实，加上新药产出颇丰，未来业绩仍可表现乐观。

而且为了更好的发展，曾经偏居一隅的礼来近些年开始在新西泽州、纽约等生物医药聚集地设立新据点，现任CEO戴文睿(David A. Ricks)也陆陆续续进行了多起收购，其中80亿美元收购Loxo Oncology就是在他的主导下完成的。

没有什么是一成不变的，时代在变，技术在变，企业发展战略也在变。 经历百年洗礼的礼来，也是在不断变化的进程中向上崛起。

参考来源：

1.礼来官网

2.礼来财报、年报

3.维基百科

4.美国PharmExec杂志

5.A history of lilly，pharmaphorum

6.Fiona Yu，从不合并的礼来（Lilly），单靠自己究竟能走多远？

7.医药经理人，医药巨鲸礼来的登顶之路

8.药事纵横，礼来发家史：没有曲折没有爆发，制药巨头的宝座正在渐行渐远