Nature综述：细胞因子在癌症发病机制和治疗中的应用

前 言

细胞因子及其受体作为肿瘤靶点或治疗策略已被广泛研究，首次用于癌症患者治疗已经超过40年。随着对细胞因子家族、抗肿瘤免疫、肿瘤微环境和癌症进化研究的不断深入，尤其是新兴免疫疗法的出现，为利用细胞因子治疗癌症提供了新的策略，比如利用细胞因子增强其他疗法的活性或减轻免疫相关毒性。细胞因子研究还有很多挑战存在，包括给药方法、多效性、冗余性。

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细胞因子与肿瘤微环境

细胞因子由多种细胞类型分泌产生，是细胞活性的调节因子。在稳态和疾病期间参与细胞信号传导的因子类别主要包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子和生长因子。目前已发现40多种白介素，如IL-1、IL-2、IL-6等。干扰素主要有3种类型，具有强效抗病毒活性，以及其他免疫刺激和抑制功能，在抗肿瘤和自身免疫中具有重要作用。TNF超家族由19种结构相关的蛋白质组成，具有一系列促炎或抗炎活性。趋化因子至少有47种，刺激细胞迁移。

细胞因子是肿瘤微环境（TME）中信号传递的关键蛋白，具有多效性。在抗肿瘤方面，干扰素和TGFβ能够直接抑制肿瘤细胞生长，IFNγ、IL-2、IL-12、IL-15等增强淋巴细胞或骨髓细胞的细胞毒活性，进而抑制细胞生长。在促肿瘤方面，TGFβ、TNF、IL-1β、CXCL12等促进肿瘤细胞存活及增殖，TNF、IL-6等可以引起细胞因子调节作用紊乱、促进肿瘤炎症，IL-10、IL-4、TGFβ等发生免疫抑制，TNF、IL-6 和各种趋化因子还能促进血管生成。

细胞因子在肿瘤微环境中的作用（源自参考文献）

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细胞因子与癌症发生

慢性炎症是致癌的驱动因素之一。癌细胞中的白介素信号转导与肿瘤生长、转移扩散机制有关。IL-1不仅促进炎症诱导的癌变，还有助于肿瘤侵袭和血管生成。IL-18可通过激活NF-κB促进血管生成，诱导癌细胞增殖和侵袭，防止细胞凋亡。IL-6同样能促进慢性炎症致癌，并驱动肿瘤内在的进展。

白介素的致癌作用机制（源自参考文献）

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细胞因子与癌症治疗

通过对细胞因子40多年的研究证实其有助于抗肿瘤免疫，已经尝试用于疾病治疗。高剂量重组IL-2已分别于1992年和1998年被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤。重组人IL-7或改良形式的IL-7融合到IgG Fc片段能有效诱导炎症性TME。IL-15相关的临床试验已经启动170多项。

癌症治疗临床研究中的主要细胞因子（源自参考文献）

随着抗细胞因子治疗，尤其是靶向TNF、IL-6和IL-1的抗细胞因子治疗在一些炎症和自身免疫性疾病中的广泛应用，临床前研究为其用于癌症治疗提供了依据。特别是在2000-2010年，许多研究证明，靶向关键炎性细胞因子的中和mAb或受体拮抗剂具有抗癌活性。此外，炎性细胞因子及其信号通路缺陷的小鼠对癌症发生和转移的易感性降低。

大多数抗细胞因子mAb的临床试验都是在晚期癌症患者中进行的早期、剂量探索安全性研究。这些药物单药治疗的疗效有限或未观察到疗效，但治疗总体耐受良好，安全性问题很少。因此，这些拮抗剂目前正在与其他免疫治疗和癌症治疗联合使用。

癌症治疗临床研究中的主要细胞因子或其受体拮抗剂（源自参考文献）

总之，细胞因子是协调TME和控制肿瘤-免疫细胞相互作用的关键元素。尽管细胞因子靶向治疗在走向临床的道路上还有许多障碍需要克服，但是对细胞因子在肿瘤生物学中的深入研究有助于更好的理解其作用机制，为制定新的治疗策略做出贡献。而且新一代的细胞因子治疗癌症已经在临床前和临床研究中取得大量令人兴奋的成果，因此细胞因子在肿瘤免疫治疗中未来可期。

✦ 义翘神州细胞因子产品优势

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高纯度

人源IL-1β重组蛋白：10139-HNAE

SDS-PAGE和SEC-HPLC检测结果：纯度高于95%

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高活性

GMP级IL-6重组蛋白：GMP-10395-HNAE

Measured in a cell proliferation assay using TF‑1 human erythroleukemic cells. The ED50 for this effect is 0.1-0.8 ng/mL. The specific activity of recombinant human IL-6 is >100，000 IU/μg, which is calibrated against human IL-6 WHO International Standard (NIBSC code: 89/548).

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高批间一致性

人TNF-alpha / TNFA蛋白：10602-HNAE

Measured in a cytotoxicity assay using L929 mouse fibrosarcoma cells in the presence of the metabolic inhibitor actinomycin D. The ED50 for this effect is typically 3-30 pg/mL.

义翘神州高质量细胞因子制备技术

目前，义翘神州已经开发1100多种细胞因子类产品，涵盖240个细胞因子靶点，包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子、生长因子、淋巴因子等。

为了获得高质量细胞因子重组蛋白，义翘神州已成功开发包括杆状病毒-昆虫细胞、哺乳动物细胞和原核蛋白表达平台，具有每年研发1,000多种新蛋白能力，生产规模从微克到千克级。

其中，杆状病毒-昆虫细胞表达平台是利用杆状病毒作为载体，在昆虫细胞中表达外源蛋白的真核表达系统，具有表达效率高、插入外源基因容量大、对操作人员及环境无威胁等特点，同时能够对表达的外源蛋白进行翻译后修饰及加工等，使表达的蛋白具有生物学活性。此系统适用于不同类型蛋白的重组表达，还可同时表达多个蛋白。

那么，如何确认蛋白是否适用于杆状病毒-昆虫细胞表达平台呢？如何进行方案设计？在本次讲座中，张学娇博士将结合实际案例分享杆状病毒-昆虫细胞的重组表达经验，重点介绍杆状病毒载体构建策略，重组蛋白表达及纯化方案优化。

【参考文献】

1. Glenn Dranoff, Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 2004

2. Daria Briukhovetska, et al. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nature Reviews Cancer, 2021

3. Propper DJ, Balkwill FR. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2022