Angew：隐藏型硼烷促进的温和且选择性羧酸还原

导读

羧酸基团的化学选择性转化虽然已经取得长远发展，但当底物中同时存在较多的亲核基团和亲电基团时，它们的选择性还原便存在很大挑战。德国亚琛工业大学Christopher J. Teskey课题组通过HBpin以一种简单温和的方法解决了这个问题，该方法底物范围广，可与酮、酯、硝基、烯烃、腈和酰胺等官能团兼容。实验和计算化学的结果表明，该反应是通过“隐藏硼烷”催化进行的，少量原位生成的BH3在化学选择性中发挥了关键作用。

正文

化学选择性转化是指在不通过繁琐的保护基策略下实现的复杂分子的官能团转化。羧基普遍存在于多种复杂分子中，可以被还原为醇。由于羧基本身不具备突出明显的亲核与亲电性质，致使当分子中存在其他官能团时，很难完全选择性地还原羧酸为醇。比如强的阴离子还原剂（如LiAlH4）可以还原羧酸，但当其他官能团如酮、酯、酰胺或硝基存在于同一分子中时，这类还原剂将不具有选择性地将其他官能团同时还原。还有一种常见方法是将NaBH4与各种添加剂结合，其在反应过程中可以在原位生成BH3从而实现对羧酸还原。但硼烷通常也与更多的亲核官能团如酰胺和烯烃反应，且硼烷对水分不稳定，因此，它仍然不是一种理想的试剂。在复杂分子中，如何高选择性地实现对羧酸还原仍是一个难题。

图1.复杂分子中羧基的还原（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

HBpin于20世纪90年代初首次被报道，因其稳定性而被广泛用于硼氢化反应。通过与各种催化剂的结合，HBpin的反应性得以增加。值得注意的是，这些大多数增加反应性的方法具有较好的选择性且适用于复杂底物。在此背景下，作者此前报道了一种独特的钴催化反应，该反应可以通过可见光控制酮酸硼氢化还原的化学选择性，根据之前的经验，作者认为羧酸硼氢化反应与Co(0)/Co(I)催化循环是具有相同之处，因此HBpin具备实现选择性活化羧酸的可能性。

通过原位核磁共振对羧酸选择性氢化硼酸的进一步机理探测，作者注意到11B核磁共振的关键特征。与之前的结果不同，作者注意到BH3 (δ- 12 ppm)和BH4- (δ - 42 ppm)在整个反应过程中出现的小峰。然而，在整个反应过程中，HBpin (28 ppm)仍然是存在的主要硼物种，这排除了直接生成BH3还原羧酸的可能性。

Stephen Thomas的团队最近在“隐藏硼烷”催化方面的开创性工作证明了许多报道的硼氢化催化体系（包括基于金属配合物、负氢物种和碱的催化剂）实际上是通过促进HBpin分解成BH3和BH4-来进行的，。此外，Jones课题组还证明羧酸可以与HBpin反应生成BH3。认识到这些事实，作者决定看看是否可以利用HBpin重现此前钴催化反应实现的选择性。

图2.促进剂的选择（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

经过对多个氢源物种的筛选，作者发现叔丁醇钾作为促进剂时反应效果最佳。并在这一条件下进行底物范围的拓展。，简单羧酸的氢化率(2b-2h)较好，但对硝基取代的2i并未发生反应。为证明该方法适用于更复杂的底物，作者选择了萘普生、酮洛芬、吲哚美辛和异氧哌酸这四种药物进行选择性还原，得到2t-2w的产物，表现出酮、酰胺和芳卤官能团的耐受性。对映体萘普生以99% ee给出了还原产物2t，表明手性中心处没有受到还原反应的影响。在规模化反应方案的基础上，作者以1克萘普生为起始原料，以57%的收率获得2t。

图3.底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了表明该方法与经典方法相比的进步，作者用化学计量BH3·DMS对几种底物进行还原。从起始原料1n, 1p和1r得到的产率显著低于该方法方法。这种方法的主要限制是要求相对较高的浓度。因此，可溶性较差的起始物料反应活性有限，稀释显著降低了反应速率。但作者也证明了不同的促进剂可以与不同的溶剂结合使用，从而可以拓宽该反应的用途。

图4.机理实验（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Thomas等人之前已经证明：虽然TMEDA不与HBpin相互作用，但它会与BH3形成加合物。因此，如果TMEDA的加入抑制了反应，这表明BH3可能是催化物种。作者在反应体系中加入一当量的TMEDA后，只有起始物质1a被回收(60%)，这表明活性催化物种可能是BH3。值得注意的是，TMEDA也抑制了与其他反应，没有产物形成。

为了进一步揭示HBpin激活时选择性增强的原因，作者进行了DFT计算研究。当反应中产生BH3时，活化酸中-OH在动力学和热力学上都是可达的。自由能垒仅10.6 kcal/mol，比HBpin主导的激活低11.1 kcal/mol。然后，作者探索剩余B-H键转化的顺序，最终在一个放热的过程中(-51.9 kcal/mol)形成中间IV。从中间IV开始，作者探索了高浓度HBpin插入时的选择过程。H-Bpin键直接插入到酮的C=O键时由于四元环过渡态(TSIV-V’)的存在是很困难的。因此，自由能垒很高(35.6 kcal/mol)。相比之下，由于相邻的硼酯物种(TSIV-V)对进入HBpin起到的额外的稳定作用，使得在酸位点上的C=O硼氢化比酮位点低8.0 kcal/mol，反应的自由能垒为27.6 kcal/mol，从而解释了在BH3催化活化下反应的选择性。

图5.DFT计算结果（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

作者通过大量分析尝试与机理研究发现了一种独特温和的化学选择性还原羧酸的方法。该方法大大扩大了“隐藏硼烷”催化反应的范围，证明了这一概念的普遍存在，提供了和传统的过渡金属催化不同的新思路。

文献详情：

Danijela Lunic, Nil Sanosa, Ignacio Funes-Ardoiz, Christopher J. Teskey*.Mild and Chemoselective Carboxylic Acid Reduction Promoted by Borane Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed.2022, https://doi.org/10.1002/anie.202207647