使用正常剂量的他汀，却出现肾损伤，原因是什么？

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肾病患者每日推荐食用盐量为5-6g

临床上经常会遇到这样的情况，医生会建议长期规律服用他汀类药物的肾病患者，将瑞舒伐他汀换成阿托伐他汀，或是别的他汀类药物。这是为什么呢？这些他汀类药物都各有何特点呢？我们先来看看下面这则病例......

按照说明书服药，结果却出乎意料？

一位70岁的妇女，有10年高血压病史，最近因ST段抬高型心肌梗死，进行了经皮冠状动脉造影和左前降支支架置入术。

随后依据说明书推荐，患者每天开始按时服用阿司匹林75mg，替格瑞洛90mg和瑞舒伐他汀40mg。此时患者的体征正常，实验室检查显示其血清肌酐为95.47µmol/L，血脂正常。

不料，术后两周，患者感觉双侧大腿疼痛剧烈。

同时，这位细心的患者观察到尿液呈褐色变色后，将每日尿量及时记录了下来，在术后1周之后，患者尿量降至每天100ml以下 （图1A ） 。

图1：（A）由于肌红蛋白尿，患者尿液呈泥褐色。（B）肾活检显示肾小管内有鲜红色和致密的色素管型，伴有间质炎症和中度急性肾小管损伤。（C） 表明肌红蛋白色素管型肾病。

第二次的实验室检查显示：患者血红蛋白为138g/L，白细胞总数为9.9×109 /µL，血清肌酐为848.64µmol/L。超声检查显示双侧肾脏大小正常，皮质回声增强。尿液试纸测试显示血液阳性 （2+） ，但显微镜检查没有红细胞。此外，肌酸激酶水平升高至38908 U/L（参考范围 0-195 U/L），尿肌红蛋白升高至1073ng/ml（参考范围28-72ng/ml）。

其余检查包括抗核抗体 （ANA） 、抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA） 、血清蛋白电泳和肝炎血清学检查均为阴性。

此外，患者否认服用任何其他药物，包括本土药物或非处方药。

尿液变棕，肌酐飙升，你会想到什么原因？

肌酐激酶包括3个亚型，分别为CK-MM （主要存在于骨骼肌） 、CK-MB （存在于心肌） 和CK-BB （存在于脑组织中） 。血清肌酐激酶的水平为以上3个类型的总和。通常化验生化检查发现CK增高时，需要考虑到肌肉、心肌受累的可能，进一步查明原因。

基于患者肌肉痉挛、棕色尿液、肌酶升高和尿液试纸/显微镜分离的临床症状，医生盘点其符合他汀类药物引起的横纹肌溶解症的临床诊断。

他汀类药物引起横纹肌溶解症的风险，随着他汀类药物剂量增加、药物血浓度升高、高龄、女性、低体重指数、甲状腺功能减退、慢性肾脏疾病和与细胞色素P4503A4酶抑制剂的药物相互作用而增加[1]。

辛伐他汀和阿托伐他汀主要由CYP3A4同工酶代谢，而瑞舒伐他汀则由CYP2C9代谢。替格瑞洛由细胞色素P4503A4代谢，与大多数他汀类药物相同，它竞争性地抑制CYP3A4同工酶，导致由CYP3A4代谢的他汀类药物的积累。

除此之外，研究者还提出了其他潜在机制，如抑制有机阴离子转运蛋白多肽 （OATP） 和 P 糖蛋白 （P-gp） ，这种药物相互作用解释了同时使用替格瑞洛会增加他汀类药物相关肌肉毒性的风险。

于是，主治医师在第2天停用了瑞舒伐他汀，并用氯吡格雷替代了替格瑞洛。

无法缓解的AKI，应尽快行肾活检查明病因

鉴于少尿，患者开始通过颈内静脉导管进行血液透析。在1周内，患者逐渐改善，尿量增加和CK水平下降，并于1周后出院，患者血清肌酐降至530μmol/L，停止了血液透析。

众所周知，双重抗血小板药物 （DAPT） 和他汀类药物等降脂药物对于急性冠状动脉综合征 （ACS） 的治疗至关重要。指南推荐替格瑞洛联合阿司匹林预防ACS患者支架内血栓形成。但是由于这类患者需经常接受抗血小板药物治疗，即使发生了急性肾损伤（AKI）也很少进行肾活检。

由于患者的AKI无法缓解，为了查清原因，在第4周进行了肾活检，结果显示肾小管中有色素管型和肾小管损伤伴严重间质性肾炎。患者的尿量增加和肌酸激酶 （CK） 水平下降的形式有所改善。1周后出院，血清肌酐530μmol/L，停止血液透析。

管型管型中肌红蛋白色素的免疫组织化学呈阳性 （图1C） 。免疫荧光对免疫球蛋白和补体呈阴性。

鉴于间质性肾炎，医生给患者使用了1mg/kg泼尼松龙。在第 6 周，患者血清肌酐已降至177µmol/L。逐渐减少了类固醇的使用，在后4周停止了使用，并建议患者将来不要服用他汀类药物。

服用他汀类药物，引起AKI的原因到底是什么？

接受他汀类药物的患者通常是老年人，并且有许多可能导致肾功能不全的混杂因素，如糖尿病、高血压和动脉粥样硬化性肾血管疾病。此外，肾素血管紧张素阻滞剂和利尿剂这类药物，也会导致AKI。

在以往的病例中，横纹肌溶解症是他汀类药物引起的AKI主要嫌疑人。然而，来自Jupiter研究的数据显示，接受20mg瑞舒伐他汀治疗的患者中，0.21%的患者发生AKI，而只有0.01%患者发生横纹肌溶解症。因此，无法证明横纹肌溶解是导致患者发生AKI的全部原因。

由直接/免疫介导的急性或亚急性肾小管间质性肾炎 （TIN） 是患者发生AKI的另一可能机制。之前有文献曾报道，瑞舒伐他汀因TIN引起AKI，但在停药和类固醇治疗后缓解。

而本篇发表在BMC上病例的患者，在服药后出现了横纹肌溶解症，作者推测可能是瑞舒伐他汀的副作用所导致，而替格瑞洛和他汀类药物诱导的TIN会使这种副作用反应增强。该病例同时强调了肾活检在非缓解性AKI病例中的作用。

临床医生应注意他汀类药物的潜在肾毒性，尤其是在使用高剂量药物时。推荐在使用他汀类药物之前测量CK，以识别有潜在肌病风险的患者。在开始使用大剂量他汀类药物后的前几个月内，应保持警惕并定期监测肾功能检查[2]。

小结●●

所有AKI病例均应仔细检查药物史和肉眼尿液检查。

他汀类药物和替格瑞洛的联合使用存在横纹肌溶解的风险，尤其是在老年人中。

推荐在开他汀类药物之前测量CK，以识别那些有潜在肌病风险的患者。

在非缓解性AKI的情况下，应进行肾活检以确定潜在的可治疗原因。

参考文献：

[1]Sachin Motiram Naik.Acute kidney injury post coronary angioplasty.BMJ.2017;318(5):429431.doi:10.1001/jama.2017.9359

[2]Rovin B H, Adler S G, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases[J]. Kidney international, 2021, 100(4): 753-779.

本文首发丨医学界肾病频道 责任编辑丨曹前

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