JACS：无金属光化学催化烯烃与双官能团化肟酯的亚胺-烷基化反应

导读

近日，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander团队与美国德州农工大学Osvaldo Gutierrez团队合作，报道了一种无金属、光化学介导烯烃与双官能团化肟酯的亚胺-烷基化（imino-alkylation）反应，合成了一系列双官能团化的产物。同时，该策略具有原料易得、反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高、操作简单等特点。此外，作者还通过相关的DFT计算，从而对反应的高效性以及高区域选择性进行了研究。

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烃的双官能团化反应是构建复杂分子的一种简单且有效的策略。同时，C-C和C-N键广泛存在于各类药物和生物活性分子中。其中，烯烃的碳胺化（carboamination）反应可在单反应操作中同时引入C-C和C-N键（Figure 1a）。目前，化学家们已开发多种碳胺化策略用于构建胺类化合物，如经典的芳胺化、氨基氰化、三氟甲胺化和烷基胺化反应，但此类反应依赖于过渡金属催化剂的使用。同时，传统的烯烃双官能团化反应常需使用有机金属试剂、昂贵的催化剂，且存在反应苛刻条件等问题。并且，此类反应还存在烷基金属中间体的β-氢消除过程，特别是对于非活化的烯烃，从而限制了C(sp3)-杂化烷基的使用。此外，具有C-F键的分子（如氟烷基化合物）在药代动力学（PK）特性、氢键能力和酶稳定性方面具有显著的特征。因此，将氟烷基与含氮官能团以区域选择性方式同时引入分子中，具有重要的意义。目前，化学家们已开发了几种光化学介导的氨基-三氟甲基化策略，可通过一步反应在烯烃的相邻位同时引入两个官能团（如-NR2和-CF3）。然而，由于反应常需使用活化的烯烃（如苯乙烯）、过渡金属催化剂以及有限的亲电三氟甲基源（如Togni’s和Umemoto’s试剂），从而限制了反应的应用。

烷基肟酯是一类有效的底物，能够在反应中通过断裂/脱羧过程同时生成烷基和氮自由基（Figure 1b）。然而，由于在化学合成中仅需使用其中一种氮或碳自由基，从而导致原子经济性较差。因此，双官能团化的肟酯在有机合成中的应用仍有待进一步开发。近日，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander团队与美国德州农工大学Osvaldo Gutierrez团队合作，报道了一种无金属、光化学介导烯烃与双官能团化肟酯的亚胺-烷基化反应，合成了一系列双官能团化的产物（Figure 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烯烃衍生物与双官能团化肟酯作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选。当以benzophenone作为催化剂，在390 nm PR160 Kessil lamp辐射下，于丙酮溶剂中室温反应16 h，可以74%的收率得到双官能团化产物，具有出色的区域选择性。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对烯烃的底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，一系列非活化的末端烯烃底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-14，收率为29-76%。其中，乙烯气体也是合适的底物，但收率较低，如7。其次，苯乙烯的芳基上含有不同电性的取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物15-23和26，收率为40-74%。同时，含有杂芳基、萘基取代的末端烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物24-25，收率为45-62%。此外，一系列内烯烃也能够顺利进行反应，获得相应的产物27-34，收率为31-73%，dr为1:1->20:1。对于含有双末端烯烃的底物（35），同样能够与1a顺利反应，可以45%的收率获得环化产物36，dr ≥ 20:1。值得注意的是，该反应具有良好的官能团兼容性。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc . ）

紧接着，作者对双官能团化肟酯的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当肟酯底物中的R为一系列氟代和氯代烷基时，均可顺利与丙烯腈反应，获得相应的产物37-42，收率为48-80%。其次，当肟酯底物中的R为甲基、双环[1.1.1] 戊基（-BCP）和-cubyl时，均可顺利反应，获得相应的产物43-45，收率为52-63%。此外，克级规模实验，可以72%的收率获得产物11。此外，1a可与[1.1.0]-双环丁烷衍生物反应，获得相应的环丁烷衍生物46，收率为54%，dr为2:1。1a可与富电子和缺电子烯烃一起反应，获得相应的多组分串联产物47，收率为56%，dr为1:1。21经脱PPTS条件下水解亚胺后，可获得相应的β-CF3取代的胺化合物48，收率为87%，且以优异的收率回收二苯甲酮。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的DFT计算（Figure 2）。首先，光催化剂和肟酯A1之间的能量转移导致激发的肟酯A3发生快速的断裂/脱羧，生成CF3•和N-中心二苯基亚胺自由基对，同时释放CO2。CF3•加成到丙烯腈或叔丁基乙烯基醚I（通过TS1），生成中间体II。同时，作者还提出了另一种替代的途径，其中二苯基亚胺基自由基C加成至烯烃（通过TS1'），与TS1相比，TS1'能垒高得多。

接下来，基于持久自由基效应（PRE），II和C之间的选择性自由基-自由基交叉偶联在动力学上是可行的，但面临许多挑战。因此，作者提出了一种替代性的途径，并解释了反应的高效性和高选择性。中间体II选择性加成到肟酯（1A）上（通过TS2），生成中间体III。中间体III迅速断裂，生成所需的产物IV并释放CF3CO2·。最后，通过脱羧释放CO2和CF3自由基后，CF3自由基又可以选择性地加成到另一种烯烃中以重新启动循环。此外，作者还考虑了将自由基II加成至肟酯（1A）上的（通过TS2'）替代途径，但基于与TS2相比更高的能垒，从而排除了该途径。

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总结

宾夕法尼亚大学Gary A. Molander团队与美国德州农工大学Osvaldo Gutierrez团队合作，报道了一种无金属、光化学介导烯烃与双官能团化肟酯的亚胺-烷基化反应，合成了一系列双官能团化的产物。同时，该策略具有原料易得、反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高、操作简单、原子经济性高等特点。

文献详情：

Jadab Majhi, Roshan K. Dhungana, Ángel Rentería-Gómez, Mohammed Sharique, Longbo Li, Weizhe Dong, Osvaldo Gutierrez,* Gary A. Molander*. Metal-Free Photochemical Imino-Alkylation of Alkenes with Bifunctional Oxime Esters. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c07170