FSHW | 具有体内活性的降糖天然产物及其机制

Highlights

• 对具有体内降糖活性的天然产物（NPs）进行了综述

• 详细总结归纳了这些天然产物的化学结构、作用机制、生物学数据、来源等信息

• 根据其作用机制，将这些具有体内活性的天然产物归纳为6大类

• 对降糖天然产物在治疗糖尿病药物研发中的作用进行了展望

Introduction

糖尿病（Diabetes mellitus，DM），是一种以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病。处于不同阶段患者的症状各不相同，如不明原因的体重减轻、经常性疲劳以及生殖器区域或泌尿道反复感染等。此外，糖尿病还可能诱发糖尿病酮症酸中毒、心血管、慢性肾脏疾病、高渗性高血糖等一系列并发症，造成患者极大的痛苦。据“国际糖尿病联盟”预测，2030年全球糖尿病患者将上升到10.2%，达5.78亿，而2045年将上升到10.9%，达到7亿。

目前可用的糖尿病小分子治疗药物，如二甲双胍、卡格列净、格列齐特、阿卡波糖和西格列汀，大多数为合成药物。但是，天然产物给抗糖尿病药物的研发提供了思路：一方面，一些中药方剂自古就被用于治疗糖尿病，为现代抗糖尿病药物研究提供了启示。如张仲景《伤寒论》中记载的“葛根芩连汤”，包含葛根、黄芩、黄连、甘草，可用于治疗糖尿病。近年来，研究人员发现其潜在的生物活性成分为黄酮类、异黄酮类、生物碱类等，为降糖药物的研发提供了参考。另一方面，天然产物是先导化合物和药物的重要来源，其多样化的结构和生物活性，为药物设计提供了灵感和模板。一些重要的糖尿病药物的先导化合物来源于天然产物，如二甲双胍和格列净及其衍生物。

尽管已经发现了许多治疗糖尿病的靶点、机制和药物，但仍不能完全满足患者的需求。一些药物副作用严重，一些药物患者依从性较差。近年来，科学家们的目标是寻找具有降血糖作用的天然产物，以促进糖尿病药物的研发。幸运的是，一些天然产物显示出潜在的抗糖尿病活性，并且结构和机制多元化。然而，这些化合物的生物活性实验大多在体外进行，其结果不一定适用于动物模型和患者。因此，本篇综述筛选出具有体内降血糖作用的天然产物，并对其来源、潜在机制、生物学数据等进行了总结、归纳，希望能够为发现治疗糖尿病的先导化合物或新药提供信息支持。

Results and Discussion

根据其结构类型，将降糖天然产物分为以下几类：萜类、生物碱、黄酮类、多糖和其他类型。在各类天然产物中，具有降血糖作用的萜类化合物超过一半（图1）。该综述详细讨论了抗糖尿病天然产物的名称、结构类型、潜在机制、动物模型、生物学数据、植物来源、部位和结构等。

图1 具有体内活性降糖天然产物结构类型

萜类化合物中表现最为优异的当属人参皂苷，如compound K（CK），天然人参中不含CK，但可以通过生物转化从其他人参皂苷（如Rb1和Rb2）转化而来。CK不仅可以通过促进胰岛素分泌、抑制糖异生、提高胰岛素敏感性来降低血糖，而且对糖尿病型肾病具有保护作用，是开发治疗糖尿病药物的潜在小分子。此外，其他人参皂苷（图2），如人参皂苷Rh2、Rg5、Rb1等均具有体内降糖活性。其他类型的萜类（图3），如齐墩果酸、椴树酸、青钱柳酸等可通过不同方式发挥降糖活性。

图2 具有降糖活性的人参皂苷

图3 具有降糖活性的萜类化合物

生物碱中小檗碱不仅是胰岛素增敏剂，同时也是AMPK激活剂。此外，其可通过降低DNA损伤氧化和上调血清抗氧化活性来减轻糖尿病性骨质疏松症的骨质流失。其他具有降血糖生物活性的生物碱也总结在图4中。

图4 具有体内降糖活性的生物碱

该文还总结了黄酮类、多糖类以及其他类型降糖天然产物的信息，这里不再列举，感兴趣的读者请查看全文。

Conclusion

本篇综述主要介绍了具有体内降血糖作用的萜类、生物碱、类黄酮、多糖和其他类型的天然产物。总结了54个天然产物及其潜在作用机制、生物数据、植物来源等信息。其作用机制可分为6类（图5）。大多数NPs通过改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性发挥作用。此外，有两种化合物是a-葡萄糖苷酶或SGLT抑制剂。其它机制，如抗氧化和抗炎、减少脂质积累和胰岛素模拟剂，也起着重要作用。这些天然产物中的一部分不仅具有降糖活性，而且对糖尿病并发症具有治疗效果，为治疗糖尿病的药物开发提供了新思路。

图5 降糖天然产物6类作用机制

第一作者

马文怡，女，共青团员，中国科学院大学昆明植物研究所硕士研究生（在读），2021年中国科学院大学优秀学生干部。主要研究方向为中药中甾体皂苷的制备、活性评价及其衍生物的制备。参与国家自然基金相关研究工作。以第一作者在Food Science and Human Wellness发表SCI论文一篇，其它论文在撰写中。

通信作者

刘海洋，博士，中国科学院昆明植物研究所，博士生导师。云南省中青年学术和技术带头人，云南省产业技术领军人才，享受云南省政府特殊津贴。主要从事天然药物化学、药用植物资源学研究。开展了40余种植物的化学成分和生物活性研究，分离鉴定了800余个化合物，其中300多个为新化合物，发现了一类活性强于罗格列酮的新型胰岛素增敏剂、强活性的抗肿瘤化合物以及止血新资源植物，正在开展作用机制和成药性研究，部分研究成果已经转让给企业。在Angew. Chem. Int. Edit.、Org. Lett.、J. Biol. Chem.、J. Nat. Prod.、Cell Res.等刊物上发表论文120余篇，其中90多篇被SCI收录，获得授权发明专利11件。主持NSFC-云南省联合基金、多项国家自然科学基金面上及云南省省重点项目。获云南省科技进步特等奖和一等奖、中国科学院科技促进发展奖科技贡献奖。

通信作者

郝小江，中国科学院院士，中国科学院昆明植物研究所研究员。长期从事植物化学研究，将天然产物化学与植物资源、植物病害防御、化学生物学等研究交叉融合，逐步建立了现代植物化学研究体系。阐明粉花绣线菊复合群特征植物化学成分与种群遗传分化、历史变迁和地理分布规律的关系，为植物多样性的形成演化研究提供了新思路；开辟植物源农药创制新途径，发现候选新农药靛红酮；与他人合作，使用植物化学小分子探针相继揭示了促线粒体融合、特异性抑制和协同激活Wnt/β-catenin信号通路、促进溶酶体生物发生等新颖作用机制和潜在靶蛋白的新功能；是我国植物化学领域的学术带头人之一，为该学科发展发挥了承上启下的作用。725篇学术论文被SCI收录，以通讯/共同通讯作者在Nat Cell Biol、Nat Chem Biol、Cell Res、Angew Chem Int Ed、PNAS等期刊发表研究论文652篇；获云南省自然科学一等奖3次、授权国际发明专利2件和中国发明专利44件。鉴于他在植物化学领域的突出贡献，2017年被授予何梁何利基金科学与技术创新奖。

Hypoglycemic natural products with in vivo activities and their mechanisms: a review

Wenyi Maa,b, Longgao Xiaoa,b, Haiyang Liua,*, Xiaojiang Haoa,*

a State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China, Yunnan Key Laboratory of Natural Medicinal Chemistry, Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650201, China

b University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China

*Corresponding authors.

E-mail address: haiyangliu@mail.kib.ac.cn

haoxj@mail.kib.ac.cn

Abstract

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disorder disease, and the number of diabetic patients will reach 578 million by 2030 predictably. Currently, 8 classes of small molecular drugs are used for treating diabetes. However, these drugs cannot completely meet patients’ needs, due to diabetic complications need to be addressed along with diabetes, such as nephropathy, and cardiovascular diseases. Besides, more types of drugs need to be provided for more choices. Hence, scientists still seek lead compounds with hypoglycemic effects. Natural products (NPs) are a reservoir of diverse structures and bioactivities with low toxicity and less side effects. And some of them show effects on diabetic complications, which is a significant idea for drug development. This review aims to summarize natural products with hypoglycemic effects and their details, such as potential mechanisms, biological data, and particularly their advantages in treating diabetes. Considering the huge number of NPs was reported with anti-diabetic activity, and some of them need to be re-validated, this review focuses on the bioactive compounds with in vivo activities. In the end, the trend of natural products treating diabetes was discussed. We hope this review provide a comprehensive and convincing summary, thus lending support to anti-diabetic natural products research.

Reference:

MA W Y, XIAO L G, LIU H Y, et al. Hypoglycemic natural products with in vivo activities and their mechanisms: a review[J]. Food Science and Human Wellness, 2022, 11(5): 1087-1100. DOI:10.1016/j.fshw.2022.04.001.

文章编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅