四川
自闭症谱系障碍(ASD)代表一组具有很强遗传成分的神经发育表型。ASD与GIGYF1可能基因破坏(LGD)突变过多有关，但该基因在ASD家族中的遗传和表型关联仍未得到很好的表征。更重要的是，GIGYF1是如何参与调控神经发育和自闭症行为的机制尚不清楚。
2022年8月2日，中南大学郭辉团队在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“GIGYF1 disruption associates with autism and impaired IGF-1R signaling”的研究论文，该研究表明GIGYF1在IGR-1R循环中的调节因子，并提示其在ASD治疗中具有重要意义。在该研究中报道了GIGYF1是已知ASD高可信风险基因中第二大突变基因。作者研究了包括高重复突变c.333del:p.L111Rfs*234在内的46个GIGYF1 LGD遗传变异体。遗传GIGYF1杂合性LGD变异比新生突变常见1.8倍。
与大多数高置信度基因不同，ASD患者的GIGYF1 LGD变异不太可能有认知障碍。通过使用Gigyf1条件敲除小鼠模型，结果表明，发育中的大脑单倍不足导致社交障碍，但没有显著的认知障碍。相比之下，纯合子小鼠表现出更严重的社会残疾和认知障碍。在小鼠中，GIGYF1缺失导致上层皮层神经元减少，同时伴随有神经前体细胞增殖减少和分化增加。研究发现GIGYF1调控细胞表面的IGF-1R循环。敲除GIGYF1导致细胞表面IGF-1R水平下降，IGF-1R/ERK信号通路被破坏。总之，GIGYF1是IGF-1R循环中的调节因子。GIGYF1单倍不足与自闭症行为密切相关，可能是通过干扰IGR-1R/ERK信号通路实现的。
自闭症谱系障碍(ASD)是一种高度遗传性的神经发育疾病，其特征是社交障碍和重复行为。此前的研究已经确定了超过200个高可信的ASD风险基因，其中大多数是基于ASD家族中大量的新生变异。除了ASD，大多数高置信度基因还富集了与智力残疾(ID)和发育迟缓(DD)相关的其他神经发育障碍(NDDs)的新生变异。由于这些高外显率基因中的致病变异极其罕见，大多数ASD风险基因的确切突变、遗传模式和详细的表型关联在很大程度上仍是未知的。
GIGYF1编码的是一种与胰岛素样生长因子(IGF)受体信号通路有关的蛋白。其在ASD风险中的作用的第一个证据是：通过筛选Simons Simplex Collection (SSC)队列中超过2500个家庭，在三个不相关的ASD个体中识别了三个新生变异可能基因破坏(LGD)突变。最近的一项研究使用更大的样本量证实了ASD个体中GIGYF1新生LGD变异体的全基因组显著富集。此外，最近DD中也报道了GIGYF1新生LGD变异体的过量。尽管有这些发现，该基因在ASD家族中的遗传和表型关联仍未得到很好的表征。更重要的是，GIGYF1参与神经发育和自闭症行为的机制还完全未知。
文章模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）
在本研究中，作者通过结合人类遗传学、条件敲除模型和分子研究来进一步强调GIGYF1在ASD神经生物学中的作用。同时报道了在ASD低认知障碍患者中出现了新发LGD突变和遗传GIGYF1 LGD突变的传递失衡，并在未诊断为ASD的携带者中发现了ASD内表型。
研究发现，小鼠GIGYF1单倍不足会导致社交和行为障碍，但没有显著的认知障碍。从机制上讲，GIGYF1是一种新的IGF-1R循环调节器，其破坏会导致IGF1R/ERK信号通路的失活，该通路可能通过破坏大脑发育早期的神经祖细胞(NPC)循环动力学而影响神经发育和自闭症行为。总之，GIGYF1是IGF-1R循环中的调节因子。GIGYF1单倍不足与自闭症行为密切相关，可能是通过干扰IGR-1R/ERK信号通路实现的。
https://www.jci.org/articles/view/159806
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