印度仿制药之谜底

我不是药神

同名电影原型陆勇经历纪实

《我不是药神》是由文牧野执导，宁浩、徐峥共同监制，徐峥、周一围、王传君、谭卓、章宇、杨新鸣等主演的剧情片 。该片于2018年7月5日在中国上映。该片讲述了神油店老板程勇从一个交不起房租的男性保健品商贩，一跃成为印度仿制药“格列宁”独家代理商的故事。

《我不是药神》电影原型陆勇的人生经历不仅造就了一部至今保有热度的知名电影，而且推动了中国抗癌药降价保供并被纳入医保范围，进而推动了中国医药体制的改革。

精彩书摘

假如命运中真的存在什么神秘的力量，那么对陆勇来说，就是他无意中发现的印度仿制药。他敏感地抓住了这条信息。这让他找到一条维系生命的“脐带”。

陆勇决定对印度仿制药一探究竟。他不仅要发现白血病药物治疗“新大陆”，还要到生产这种药的“新大陆”上去窥视一番，看看它到底是一个什么样的地方。于是，他通过查询和研究，对仿制药有了逐步深入的了解和探索，他发现这是一个十分复杂的领域。严格地说，仿制药是在原研正版药专利到期以后，合法仿制出来的廉价版本。据称它的成分、效果与正版药几乎一样。美国药监局规定，仿制药要获得生物等效性批准，就必须和原研药具有相同的“剂型、安全性、效力、用药途径、品质、性能特点和适应证”。

但有一些问题有待他揭开谜底，那就是印度海量的仿制药是在原研药的专利并未到期的情况下生产的，不仅和原研药具有同等疗效，而且价格低廉。全世界只有印度能做到，这是怎么回事呢？印度凭什么可以冒天下之大不韪，享有这个特权？既然印度能仿制，中国为何不能呢？

中国对于国外的药品进口，是由卫生部药监局负责管理的。并且法律规定：未经许可或批准，不准进口和使用国外药品，任何药品不管其真假，私自购买入境，一概按假药处理。如果买卖，当事人就会涉嫌销售假药罪，会被追究刑事责任。一开始，陆勇并不了解中国的这些法规。而正是这些法规给他带来了麻烦，他因此锒铛入狱。

印度仿制的格列卫是美国诺华制药厂研发的。陆勇在购买印度仿制药后，为了证实其有效性，仔细研究了诺华公司这个厂和格列卫的治病原理，以便对仿制药有一个对照的标准。

陆勇发现：2011—2013年，诺华制药连续三年蝉联《财富》杂志全球最受尊敬制药公司的称号；2012年，诺华公司位居《巴伦周刊》全球最受尊敬医药保健企业榜首位置。很显然，诺华是一家有社会责任感的、以攻克疾病这一人类共同敌人为目标的企业，在国际上声誉很高。

格列卫是诺华公司研发的一种治疗慢性粒细胞白血病的特效药，是抗癌救命药。格列卫是药品作为商品时的名字，它的有效成分是甲磺酸伊马替尼。这一有效化学成分的先导化合物是20世纪90年代由来自美国俄勒冈的健康与科学大会和制药公司共同探索发现的。

陆勇掌握的资料显示，研究人员在筛选化合物时，针对的就是慢性粒细胞白血病，因为这种病的致病机制在当时已经基本搞清楚了——由于细胞核中第9号染色体与第22号染色体各自长臂上的一部分进行了交换而引发病变。也就是说，由于两个基因错误地嫁接了，从而使不正常基因编码的蛋白质在细胞生长、增殖、分化中起了有害的作用——病态细胞中的酪氨酸激酶始终打开、无法调控关闭，血液中的粒细胞不受控制地大量产生，挤压了正常造血细胞的生存空间。

靶向药格列卫正是针对“开关坏了”的酪氨酸激酶而开发的，经过反复筛选，科研团队终于找到了一种化合物。它的化学键正好结合了酶的活性中心，抑制了酶的活性，阻止它发挥作用，进而叫停了粒细胞的产生。因为患者用药后错误的基因仍然存在于体内，因此需要持续用药，持续抑制不断合成的错误蛋白发生作用。格列卫如此之“神”，即便是近些年被追捧的免疫治疗与之相比也有逊色的地方。北京大学肿瘤医院主任医师鲁智豪博士对《科技日报》（2018年3月8日）记者说：“大部分肿瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治疗有效率仅为10%至30%，我国胃肠道肿瘤的免疫治疗总体有效率仅约17.1%。”然而，格列卫使慢性粒细胞白血病患者的五年生存率提高到90%，且长期服用不会产生抗药性，也就是说，任凭癌细胞狡猾地突变，它也会受到钳制。这意味着该药物结合抑制的正是致病突变蛋白的核心功能结构域。

目前，格列卫已经被美国食品药品监督管理局批准用于十种不同癌症的治疗，不仅仅是慢性粒细胞白血病。甚至还有报道称，格列卫对于糖尿病也有一定的疗效。

那么问题来了，为什么格列卫在中国会卖得那么贵？为什么印度可以仿制，而中国不能？

2015年，国际上每盒格列卫的价格折合人民币为：韩国9700元，美国13000元，日本16000元，澳大利亚11000元。考虑到美国和日本的人均收入是中国的将近十倍，所以他们负担这个药相当于中国人的1000多元，再加上保险，患者几乎没有压力。

格列卫在中国的价格高达每盒23500元，为什么会比国外高那么多？陆勇了解后才得知，中国很长时间是没有部门负责和药企进行定价谈判的，中国在这方面既缺乏经验，又缺乏人才，好像制药公司怎么开价，中国人都能够接受。国外生产商报了离岸价后，到了中国，再加上关税、增值税，还有层层经销商要赚的钱，就成了最终售价。这是陆勇总结的原因。

那么，诺华公司为什么在格列卫这种药上定价这么高呢？这其实是由医药企业的特点决定的。药品的研发成本非常高，往往要高达几十亿美元，可以说“下了血本”，而且一种新药的专利期只有20年，到期后就无偿为全人类使用了。所以，前面20年的销售必须把成本挣回来，再加上要获得合理的利润，否则药企就可能破产，也就无法再研制新药了。

如果一个国家严格执行药物专利保护法规，在保护期内便不能生产相应药物的仿制药，包括中国、美国在内的世界大多数国家都执行专利保护，这是一个国际规则。大多数国家都认可和签署了相关的条例和公约。2001年，中国加入了WTO（世贸组织），但作为加入条件，我们必须全面履行中国在知识产权领域要承担的权利和义务。这意味着，我们无法生产、制造、购买、出售一切未经授权的药品。

毋庸置疑，专利保护了创造力的价值，让更多人得到拯救，高昂的专利也是符合经济理论和法律逻辑的。但我们真的没有勇气去跟一个病人说：“很抱歉，我们不能救你，因为你没有钱。”

这不是中国独有的问题，全世界都面临这样一个法律和道德的困境。于是，在秩序法理之外、在求生本能之内，仿制药就成了折中的最好手段。

仿制药，初听这个名字你会想起莆田的鞋、陈田的车、华强北的苹果手机，又或者是朋友圈微商200元包邮的LV包包。但仿制这个词在药物研发中，并不是假冒的代名词。

从药物研发的角度来看，一切药品都可以分为三种：专利药、原研药、仿制药。

专利药指的是在全球最先被研制出来并获得专利的药品，其专利保护期一般为20年；原研药就是研发厂家生产，但是没有获得专利保护的药，药效有充足的保证。

专利药和原研药其实就是一个东西。假设你研发了一种药品，成功获得专利上市，那么在专利期内，这种药就是专利药，别人不能仿制，全世界只有你能生产，价格随你定。当专利期过了之后，这种药就从专利药变成了原研药，一切都没变，但这种药就不再受到专利保护，任何人都可以仿制，你仍然可以高价卖，但有没有人买就不一定了。

仿制药就是那些不受专利保护的原研药的复制品，和原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，是得到法律认可的替代药品。所以，仿制药并不是假药或冒牌货，从严格意义上说，它应该被称为“非专利药”，没有专利、出身平凡，但同样有效。

专利药和原研药都可以称为创新药，需要巨额的前期研发投入，有多巨额呢？药界有个“双十定律”，就是每研发一种新药都需要10年时间和10亿美元。这个定律近年来愈加紧迫，到现在研发一种新药的成本已经逼近15年时间和20亿美元了。

一旦研发成功，配方和成分都是明摆着的，仿制药可以直接复制生产。与创新药相比，仿制药的成本几乎不值一提，所以仿制药的价格无疑可以低于创新药。

以万艾可为例进行说明。2012年，辉瑞公司生产的万艾可在韩国的专利到期，到期的第二天，有28种万艾可的仿制药上市，价格仅为辉瑞公司原研药的三分之一。万艾可还只是最普通的，有时候这种价格差会大到令人咋舌，譬如格列卫，诺华的专利药2.8万元一盒，豪森的仿制药124元一盒。这其中的价格鸿沟，是创造力的价值保障，是医学技术进步的根基，同时也是患者无法迈过的生死门槛。

不过仿制药的生产也并非一本万利。和创新药一样，仿制药的生产必须通过生物等效性实验，因为即使仿制药和原研药的成分配比相同，但是由于药物成分和制剂工艺的差别，药效不可能完全相同。

就好比同样一颗鸡蛋一勺油，有人能把它炒成家常小菜，有人能把它炒成宫廷御膳，还有人能把它炒成一锅蛋糊。

所以，你可以把生物等效性实验理解成一个标准，由国家机构来当裁判，不管你是怎么仿制的，用的什么工艺，用的什么成分，但最后你的效果至少得达到创新药的80%。

但即使有了便宜的仿制药，有些患者还是愿意去高价购买原研药，因为原研药有大量的数据背书，药效能做到更加精确。当然，这样的人始终是少数。而对药企来说，更多时候，仿制药才是最挣钱的生意。全世界90%的药企都在盯着专利表，某种特效药专利保护一旦失效，众药企就会立即仿制。医药界有个词叫“专利断崖”，意思是说当一种药的专利到期后，原厂商的收入就会断崖式下跌。譬如头孢曲松钠，一种用来治疗呼吸道感染、肺炎等多种病症的药品，具有极强的抗菌性，由瑞士罗氏公司研发生产，对，就是曾经在20世纪90年代带头围剿中国VC产业的那个罗氏制药。

头孢曲松钠售价80元，其专利保护到期后的第二个月，市面上就出现了10多种国产仿制药，平均价格仅5块钱。所以，讲到这里，你就理解了整个药物研发的逻辑架构：受到专利保护的是专利药，没有专利保护的是原研药，专利过期之后其他药企复制的是仿制药。其中专利药成本高、投入大，但是利润高，拥有定价权；仿制药成本低、投入小，但是利润透明，没有定价权。

不过这个架构也有一个问题，你可曾记得电影中程勇的那句怒吼：“他就是想活命，他有什么罪？”这句话折射的便是这个专利结构的死穴：无力购买专利药的患者，只能转而购买非法仿制药，而根据专利法案，国家机构又必须追查非法仿制药，否则会打击药企的研发动力。

这是一个无言的困境，诚然，在资本当道、奉行竞争的西方，这一切合理又正常，但在中国，因为贫穷而导致死亡，是不可容忍的，也是不道德的。但我们不得不遵守这个无视穷人的规则，因为这是我们签署过的文件。

2001年，中国经过旷日持久的谈判终于成功加入WTO。你不知道的是，在2001年之前中国已经多次申请加入WTO，但均遭到了拒绝，原因就是中国在法律中保留了强制许可制度，这是国际法为了照顾发展中国家而设定的一条法规。通过这个制度，发展中国家可以无视部分专利保护，强制性进行专利授权。譬如某种药品的收费远远超出了中国民众的承受水平，那么中国就可以否决这种药品的专利保护，强制授权药企生产仿制药。

但是中国加入WTO时，美国等西方国家强硬要求中国将这一制度从法律中删除，同时还要签署美国的专利保护法。经过多年的博弈，2001年强制许可制度从中国法律中消失。从此，中国药企不得仿制专利保护期内的药品，大量专利药进入中国市场，而这些昂贵的专利药品被拒绝纳入医保系统。和强制许可制度一同消失的，还有无数重病患者的希望。

这件事没有对错，它就是这样发生了。直到今天，我们的大量癌症等重病患者只能依靠昂贵的专利药生存，即使国家在不断与药企谈判，将各种高价专利药纳入医保，但因病致贫还是时有发生。这不单单是中国面临的问题，每个国家都存在这样的难题。但凡事总有例外，就像电影中的程勇远渡重洋，前往印度购买仿制药一样，在现实生活中，每个被专利药压垮的人都会把眼光投向印度。

不错，印度是一个例外。

陆勇对印度也产生了兴趣，甚至产生了一种感情。近十年中，他一趟趟去印度，百去不厌。我说他有印度情结，他不否认。

受宗教信仰的影响，早在20世纪30年代，打破欧美制药垄断、为穷人做“救命药”的理念就在印度扎根了。为了让仿制药“名正言顺”，印度1970年出台的《专利法》规定“只保护制药工艺，不保护药品成分”，这等于为印度药厂对原研药稍加改动即上市开了绿灯。

1995年印度推出了“专利强制许可制度”：当专利危害到民众健康和国家安全的时候，国家有权不经过专利所有者的同意，将它强制许可给本国生产厂家进行仿制。这能够防止印度人因为买不起专利药而无法保证基本医疗和国家安全的情况发生，同时也大大放宽了仿制药的覆盖面。这就导致印度仿制药不仅价格低廉，质量上也得到了保证。换句话说，仿制药在印度是得到国家支持和推广的。

虽然老挝、孟加拉国等不发达国家也都适用这种专利的强制许可权。不过，由于仿制能力的限制，这几个国家生产不了仿制药，唯有印度在仿制药生产领域全球领先——即便是美国上市不久的新药，也能很快出现在印度药品市场。

印度对药品专利技术保护条例不买账。他们振振有词，认为印度是低收入国家，又是人口大国，按照专利保护制度，印度人根本承担不起这么高的药价。而人权和生命权是高于一切的，因而，他们有权仿制，以保证国民基本医疗和国家安全。他们的逻辑就是这么硬核，甚至有点耍无赖，但引发了世界许多国家的同理心、共情心，它们对印度的态度竟表示理解和支持。诺华公司对于印度几乎在诺华推出格列卫的同时允许仿制药出现的做法表示愤慨，并于2006年向国际法院起诉印度政府和专利局的侵权行为，但遭到败诉。

这让印度更加肆意妄为，大规模地仿制其他专利药，甚至出现了一个完整的产业链。印度仿制药除了供应本国居民，还出口，由此，印度有了“世界药房”的称谓。

中国的人均收入虽略高于印度，但在20世纪80年代，中国也是一个低收入的发展中国家。按理说，我们也可以实行专利强制许可制度，但中国认可、遵守药品专利规则和条例，从来没有仿制过专利保护期内的药品。而且，进口的专利药价格定得比较高，例如格列卫，其售价对于绝大多数患者来说是无法承受的天价，实际上无法保证国民的基本医疗需求。

陆勇说，开始他也抱怨过当时的国家食品医药监督管理局，认为他们缺乏民生为上的使命感和求真务实的精神，或者是为了维护某种所谓的大国尊严和面子。后来我们才知道，事实并非完全是这样，这只是我们的揣测。

印度的格列卫仿制药和瑞士诺华的格列卫专利药效力基本相同，它经过了包括陆勇在内的无数慢性粒细胞白血病患者的亲身测试。同样的效果、极低的价格（不需要专利药高昂的成本）是仿制药的“功劳”，让付不起药费的低收入患者受益匪浅，具有非凡的公益、普世和道德的意义。印度有着全世界最丰富和廉价的仿制药。印度之所以敢这样做，还得从人称“铁娘子”的英迪拉·甘地说起。

20世纪70年代，出身显赫、曾长时间担任总理的英迪拉·甘地用一句流传甚广的名言推动了印度专利法的改革。这句名言就是“生死之间无利益”，意思就是在人的生死之间，商家不能获取利益。这句话剑指专利制度。一番改革之后，印度法律规定，专利有产品专利和过程专利两种形式，药品、食品及农产品只适用过程专利。

也就是说，不管你的药品在WTO受到何种专利保护，在印度，政府只保护你的生产过程，不保护你的生产结果。换句话说，假如你的专利是用一颗鸡蛋、一勺油，先下油后下鸡蛋，炒出一盘鸡蛋。那么在印度，你的专利只有先下油后下鸡蛋这个过程受到保护，如果有人把过程顺序变一下，先下鸡蛋后下油，炒出了一盘和你一样的鸡蛋，那么他并不违反专利法。

依靠这种专利制度，印度的仿制药产业得到快速发展。到今天，印度的仿制药占全球出口量的20%。2020年，全球营收前十的仿制药企业印度占了五家，而印度也得到了一个称号——“世界药房”。治疗肺癌的易瑞沙，专利药每盒售价为2358元，而印度仿制药每盒仅售750元；治疗肝癌的多吉美，专利药每盒售价为12180元，印度仿制药每盒仅售630元。这就是“世界药房”的仿制力。

印度的廉价药最终形成了一条完整的产业链，不管是中国、美国还是英国的重病患者，都可以坐飞机到印度，用在本国10%的价钱治好病。当然，这样的事情也只能发生在印度，在知识产权受到前所未有的重视的大背景下，全世界任何一个国家都不敢如此明目张胆地违反专利法。2012年，一家印度企业向化工巨头拜耳申请一款药的授权，遭到拒绝后，这家企业一怒之下将拜耳告上了法庭。同年3月，印度专利局宣布，这家印度药企可以越过专利法，强行生产仿制药，只需要每年支付6%的销售额给拜耳。

2005年，为了推进仿制药的发展，印度宣布放宽药物试验限制。自此以后，无数药企不远千里来到印度扎根生产，它们明知道印度的强制专利许可制度，却执意要来，原因就在于这个药物试验限制。一款创新药，从研发到上市，要经过2年的临床前研究阶段、3年的临床前试验阶段、5年的临床三期试验和1年的上市审批，无论哪个阶段出了问题，整个项目都得推倒重来或废弃。即使是罗氏这种巨头，也都是一次启动3个项目，只要有一个能推动到临床三期就算成功。大多数时候，药企都要面对几十亿资金打水漂的结局。

那么，这个问题最好的解决方案，就是到印度进行生产和试验。

从2005年到2012年，仅仅7年时间，这些药企就在印度进行了475项药物试验，其中只有17项经过审查，另外458项试验未经批准、没有许可、不具备任何保护措施。这7年里，整个印度超过57万人被当作人体小白鼠，仅试药之后直接死亡的人数就有2644人，还有几十万人在试验之后罹患重病死亡，副作用引发的事故超过12万例。

即便如此，印度的专利制度也并没有遭到反对，很大一部分原因就是这个不受监管的药物试验。人家做出了那么大的牺牲，应该对它包容一点。这时候再回想英迪拉·甘地那句“生死之间无利益”，你会不会觉得有点讽刺。

美国作家凯瑟琳·埃班所著的《仿制药的真相》一书中提到，仿制药占据了药品市场90%的份额。但这个行业的真相是，它充斥着大量不守信用的造假者。作者对仿制药覆盖全球的产业链进行了历时十年的调查，揭示了其背后的安全隐患、骇人听闻的骗局、欺诈猖獗、伪造数据、规避和违反几乎每一条安全生产原则，病人在不知情的情况下服用这些药物，会产生难以预测的后果甚至危及生命。仿制药存在的种种问题，给公众健康带来了可怕的风险。

然而，这不是我们在这里探讨的重点问题，仅点到为止。但这无疑值得我们警醒，毕竟中国也存在伪劣药品，甚至发生过多次事故。

陆勇认为，印度的仿制药总体上不存在品质黑洞，药企不做为了牟利而忽视产品质量或故意欺诈病人这样的蠢事，因为能够在专利期间生产仿制药已经让它们获得了巨大的利益，并获得了全球性的良好声誉。他们明白，没有必要去作弊，这会毁掉印度仿制药产业的声誉，并为此付出沉重的代价，其结果是得不偿失。所以，根据陆勇的了解，印度仿制药的质量是能够得到保证的。陆勇对印度仿制药的信任，不仅源于他长期服用的仿制格列卫药效丝毫不比原研药差，也在于其他仿制药的质量都很不错。这不是出于感激而得出的结论，而是他多次亲临印度观察制药业后得出的结论。除了现场观察体验、知识谱系，更关键的是病人的口碑。陆勇说，病人最敏感，也最有发言权，一种药物的优劣好坏，他们一试就会分辨出来。就像他一开始服用印度的格列卫仿制药那样，病人都是实践者。

当印度乘着用几十万人的性命拼凑出来的大船驶向“世界药房”的旅程时，中国正在主动地越走越慢，我们可以晚一点到达彼岸，但我们不想落下任何人。

2015年7月，中国国务院发布了第44号文件——《国务院关于改革药品医疗器械审计审批制度的意见》。这份文件拉开了药业改革的大幕。同年7月22日，国家食药监总局发布了第117号文件，这份文件出台了中国药业史上最严的数据核查要求，无数中国药企面临割肉抉择。这个文件出台的目的很简单，不破不立，用监管手段结束中国药业散兵游勇的局面，倒逼整个药业接入国际标准，只有这样，我们才有机会创造出自己的创新药。

（更多精彩详见原著）

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