阿替普酶与替奈普酶差异在哪？这4点要知道

*仅供医学专业人士阅读参考

作为临床医生的我们，需要科学合理地个体化用药

阿替普酶是目前用于急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的一线药物，也是唯一被美国FDA批准用于缺血性脑卒中患者静脉溶栓的药物。

近年来，随着替奈普酶的问世及相当数量随机对照临床研究的发表，替奈普酶用于缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗以其潜在的临床价值和更便捷的操作，受到越来越多的神经内科医生关注。

今天我们从有效性、安全性、操作便捷性、经济性四个方面来看看阿替普酶和替奈普酶究竟有何差异。

一、有效性

我们从近年来一些随机对照临床研究来看一下二者对于急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的疗效。

2010年7月发表在Stroke上的一篇文章[1]，研究者将3小时内疑似急性缺血性脑卒的患者随机分为替奈普酶0.1mg/kg组、替奈普酶0.25mg/kg组、替奈普酶0.4mg/kg组或标准剂量阿替普酶0.9mg/kg组，结果显示除0.4mg/kg替奈普酶组患者在3个月时神经功能恢复良好率最低外，其他组间并没有统计学上的显著差异，但与阿替普酶组相比，0.1mg/kg和0.25mg/kg的替奈普酶组神经功能恢复良好的百分比有升高的趋势。（0.1mg/kg：45.2%，0.25mg/kg：48.4%，阿替普酶组：41.9%）。

2012年，NEJM发表了一项研究[2]，研究者将症状持续≤6小时的疑似急性缺血性卒中患者随机分为替奈普酶0.1mg/kg组、替奈普酶0.25mg/kg组或标准剂量阿替普酶组，每组共25例。结果显示：替奈普酶组24小时内影像学表现和临床神经功能预后良好。0.25mg/kg替奈普酶组与阿替普酶组相比各方面疗效表现均更好。

2015年，Lancet Neurol上的一篇研究[3]，研究者对比了0.25mg/kg替奈普酶与阿替普酶在疑似急性缺血性卒中患者（4.5小时内）中的疗效。该研究共纳入104名患者，每组52名。主要终点为“半影挽救百分比”，结果显示：在主要终点和次要终点方面，两组之间均没有统计学差异，但是替萘普酶组24小时内神经功能有更早期改善的趋势（40%vs24%），90天内神经功能有更高百分比的良好预后（28%vs20%）。

2017年，Lancet Neurol上的另一篇研究[4]，比较发0.4mg/kg替萘普酶和标准剂量阿替普酶对疑似急性缺血性卒中患者（4.5小时以内）或4.5小时内苏醒症状的疗效。替萘普酶组纳入549名患者，阿替普酶组纳入551名患者。结果显示两组90天神经功能恢复良好率无差异。

2018年，新英格兰杂志发表了一项研究[5]，对比了替奈普酶0.25mg/kg与标准剂量阿替普酶用于血栓切除术前4.5小时内急性缺血性卒中患者的疗效。每组101例。主要终点为首次血管造影评估时超过50%的受累缺血区或无可回收血栓。在替奈普酶组22%的患者中发现了这一主要终点，而在阿替普酶组为10%。90天神经功能预后替奈普酶组优于阿替普酶组。

对上述临床试验进行荟萃分析[6-9]，结果均显示在神经功能恢复和死亡率方面阿替普酶和替奈普酶没有统计学上的显著差异。

综上，替萘普酶在急性缺血性卒中后神经功能改善方面至少与阿替普酶同样有效或更有效。

二、安全性

荟萃分析结果显示[10]，替奈普酶和阿替普酶在脑出血率上没有统计学差异，但替奈普酶有减少脑出血的趋势。有分析认为该结果中替奈普酶脑出血率是用所有剂量的替奈普酶分组合并计算的，由于0.4mg/kg剂量的替奈普酶可能较0.25mg/kg剂量有更高的脑出血率，如果排除接受0.4mg/kg剂量的替奈普酶的患者，脑出血减少的趋势将更加明显。

最近发表在Stroke上的一项研究[11]，研究人员使用来自CERTAIN研究的数据 （3个不同的国家、25个地区、超过100家医院3年的登记数据） 比较阿替普酶和替奈普酶溶栓治疗时症状性脑出血 （sICH） 的发生率，共有7891名患者纳入初步分析。结果显示，与阿替普酶相比，替奈普酶治疗缺血性卒中sICH发生率可能更低。

综上，在治疗缺血性脑卒中时，替奈普酶较阿替普酶可能更安全。但由于替奈普酶说明书规定只能用于发病6小时以内的急性心肌梗死患者的溶栓治疗，如果用于缺血性脑卒中患者溶栓，临床医生必须面临超说明书用药的法律风险，在目前我国医疗大环境下，选用替奈普酶溶栓还需要谨慎。

三、操作便捷性

替奈普酶是阿替普酶经生物工程改造的变异产物，比阿替普酶拥有更高的纤维蛋白特异性、更长的半衰期 （替奈普酶24min vs阿替普酶4~5min） 、更强的抗纤溶酶原激活物抑制剂特性。这些药理学差异使得替奈普酶可在10秒内团注，相较阿替普酶长达1小时的给药时间 （初始静推10%总剂量，剩余剂量滴注，持续1小时） ，极大地增加了临床操作的便捷性，缩短了患者的抢救时间。

四、经济性

用一张表将阿替普酶和替奈普酶价格及医保支付方面的信息简单罗列 （表1）。

表1 阿替普酶和替奈普酶经济性对比

以一个发病3小时内的急性缺血性脑卒中患者为例，假设患者体重60kg，选用阿替普酶溶栓，按标准剂量0.9mg/kg计算，共需要药物54mg，实际操作中，规格50mg的需要2支，换成规格20mg的则需要3支，如果患者全部自费，则需要承担药费7500元或7020元。

如果是享受医保报销，按照医保最低报销比例50%计算的话，使用规格50mg阿替普酶，患者最后需要承担的药品费用可能最多3750元；使用规格20mg则需要承担最多3510元，如果选用替奈普酶溶栓，按目前最优剂量0.25mg/kg计算，需要用到15mg，实际用1支，药费3688元，但我国医保支付仅限急性心肌梗死患者使用，用于缺血性脑卒中时则不予报销，需要患者自费。

综上，阿替普酶和替奈普酶经济性方面的差异和医保政策有着直接的关系。如果患者全部自费，阿替普酶比替奈普酶贵。如果患者可以享受医保报销，则随着报销比例的提高，使用阿替普酶溶栓时患者自行承担的药品费用较替奈普酶可能更低。

小结：

通过以上四方面的对比，阿替普酶和替奈普酶的不同，你get到了吗？

在不久的将来，替奈普酶是否有可能替代阿替普酶用于缺血性脑卒中患者的溶栓，还需要大量随机对照临床试验来证明。

作为临床医生的我们，需要做的就是时时保持一颗学习的心，永远以患者为中心，科学合理的个体化用药。

参考文献：

[1]Haley EC,Thompson JLP,Grotta JC,et al.Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke:results of a prematurely terminated randomized clinical trial.Stroke.2010;41:707–11.

[2]Parsons M,Spratt N,Bivard A,et al.A Randomized Trial of Tenecteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke.N Engl J Med.2012;366:1099-107.

[3]Huang X,Cheripelli BK,Lloyd SM,et al.Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke(ATTEST):a phase 2,randomised,open-label,blinded endpoint study.Lancet Neurol.2015;14:368-76.

[4]Logallo N,Novotny V,Assmus J,et al.Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke(NOR-TEST):a phase 3,randomised,open-label,blinded endpoint trial.Lancet Neurol.2017;16:781-8.

[5]Campbell B,Mitchell P,Churilov L,et al.Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke.N Engl J Med.2018;378:1573-82.

[6]Huang X,MacIsaac R,Thompson JL,et al.Tenecteplase versus alteplase in stroke thrombolysis:An individual patient data metaanalysis of randomized controlled trials.Int J Stroke.2016;11:534-43.

[7]Thelengana A,Radhakrishnan DM,Prasad M,et al.Tenecteplase versus alteplase in acute ischemic stroke:systematic review and metaanalysis.Acta Neurol Belg.2019;119(3):359-67.

[8]Kheiri B,Osman M,Abdalla A,et al.Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischemic stroke:a pairwise and network meta-analysis of randomized clinical trials.J Thromb Thrombolysis.2018;46:440-50.

[9]Burgos AM,Saver AL.Evidence that tenecteplase is noninferior to alteplase for acute ischemic stroke.Stroke.2019;50:2156-62.

[10]Kheiri B,Osman M,Abdalla A,et al.Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischemic stroke:a pairwise and network meta-analysis of randomized clinical trials.J Thromb Thrombolysis.2018;46:440-50.

[11]Warach S J,Ranta A,Song S S,et al.Comparative Effectiveness Of Routine Tenecteplase Thrombolysis In Acute Stroke Compared With Alteplase:An INternational Collaboration(CERTAIN Collaboration):Rates Of Symptomatic Intracranial Hemorrhage[J].Stroke,2022,53(Suppl_1):A43-A43.

作者简介

韩国将

• 北大医疗潞安医院副主任药师。国家卫健委神经内科专业临床药师，临床药师带教师资，山西省优秀临床药师。从事临床药学工作10余年，专注于临床合理用药研究和医院药学服务，在神经系统用药、抗感染用药、肠内外营养应用方面有丰富的经验。

• 学术兼职：山西省医师协会医院药师分会委员、山西省药师协会医院药学分会委员、山西省专家学者协会医学分会委员、山西省抗癌协会合理用药分会委员、《中国药房》杂志网络版编委等。

本文首发：医学界神经病学频道

本文作者：韩国将

本文审校：邓才洪

责任编辑：陆离先生

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