神经炎症促免疫调节发生，能否破解脑卒中？

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从脑卒中炎症发生机制剖析，

如何给大脑以保护。

脑卒中（cerebral stroke）是一种急性脑血管疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是我国第1位死因，是现今预防和治疗的重点疾病[1]。

脑卒中发生后，损伤或死亡的神经细胞会释放损伤相关的分子模式因子（DAMPS），进而引起病灶局部的炎症反应。如果炎症反应未在急性期消退，则会扩散形成弥漫性炎症。目前，基础和临床研究的证据均提示，卒中后的炎症反应会扩散至全脑，这种全脑炎症可能会持续影响卒中后的病理变化，并影响患者的长期神经功能[2]。此外，最近的研究还揭示了PGC-1α调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的新机制：PGC-1α能够显著抑制小胶质细胞内促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，进而改善脑内免疫和炎症微环境，最终减轻缺血性脑损伤[3]。

因此，理解卒中后炎症出现的机理并加以调控，将是一种极具潜力的卒中治疗策略[2]。

卒中神经免疫的发生：

从神经炎症看卒中病理生理机制

脑卒中具有复杂的病理生理机制，多项研究支持免疫炎症反应贯穿卒中后脑损伤的整个病理过程，为探索和建立脑卒中的免疫治疗提供了理论依据。

研究发现，脑卒中后损伤的神经细胞通过释放信号激活免疫和炎症反应，包括神经胶质活化、外周免疫细胞浸润以及多种炎性介质的释放。以小胶质细胞介导的卒中后炎症反应为例，其简要过程如下：缺血性卒中后，小胶质细胞被激活，开始分泌炎症因子并增加血脑屏障通透性，引起外周免疫细胞向病灶处的浸润，进而诱导炎症级联反应：加速血脑屏障破坏、加重脑水肿、氧化应激，并导致微循环障碍，从而造成继发性脑损伤[4]。

不仅缺血性脑卒中，炎症反应在出血性脑卒中病理生理中也扮演着重要角色。脑出血的原发性损伤包括原发性出血会血肿扩大导致淤血引起机械性破坏，随后大量细胞因子、血浆蛋白（凝血酶、纤溶酶、纤维蛋白原等）和血肿成分被释放到脑组织中引起继发性损伤。血肿周围会发生炎症级联反应，包括激活小胶质细胞、星形胶质细胞和白细胞的浸润，形成严重伤害性炎症[5]。

值得一提的是，炎症反应在脑卒中后会迅速启动，并在数小时、数日、数周内发展，这为卒中后干预治疗提供了时机[5]。

临床试验：炎症影响卒中患者预后

临床研究验证了炎症反应与卒中预后的关系。在卒中早期，C反应蛋白（CRP）、IL-6、TNF等炎症因子水平升高往往预示着卒中进展。一项发表在Stroke杂志的研究-CHANCE研究结果也支持“炎症影响卒中患者预后”这一观点。该研究的亚组分析结果显示高达32.0%的轻度卒中和短暂性脑缺血发作患者存在超敏C反应蛋白（hsCRP，一项高度敏感的炎症指标）水平升高（＞3.0mg/L）。与hsCRP＜1mg/L的患者相比，hsCRP＞3mg/L患者的1年内卒中复发风险更高（P=0.039），且90天内功能预后更差（P=0.002）[6]。

基于炎症发生机制，给大脑以保护

血管再通是缺血性脑卒中的标准治疗方法，但却仍存在缺血再灌注损伤的风险：血管再通后活化的白细胞大量流入缺血组织，加剧一系列炎症损伤，进而破坏血脑屏障，导致脑水肿和神经细胞死亡等，最终使患者落下严重失能甚至死亡的严重后果[7]。如何改善脑细胞存活与神经功能是目前治疗安全高效治疗脑卒中的突破点。

脑卒中的炎症发生机制提示我们，基于该机制开发神经保护剂以减少和避免脑损伤，是脑卒中极具潜力的一种治疗策略。

2020年7月30日，我国自主研发的双靶点药物依达拉奉右莰醇注射用浓溶液正式批准上市，为我国缺血性脑卒中患者的治疗带来新选择。该药由依达拉奉和右莰醇两个组方以 4:1 的最佳配比组成，依达拉奉能够清除多种氧化自由基，减轻脑组织损伤和脑水肿，这一作用在超急性期更明显；而右莰醇则具有明显的抗炎作用，能够有效抑制缺血导致的炎性细胞因子TNF-α、IL-1β以及致炎蛋白COX-2和iNOS的表达[8]。TASTE研究是一项将依达拉奉与依达拉奉右莰醇进行比较的临床三期试验。在这项试验中，超过1000例缺血性脑卒中患者随机入组，与单独使用依达拉奉组相比，依达拉奉右莰醇组第90天mRS评分在0~1分的受试者比例显著高于依达拉奉组，分别为 67.18% 和 58.97%（OR=1.42，95%CI：1.12~1.81，P=0.004) ，主要疗效终点结果在各亚组之间基本一致。安全性上，两组在整体不良反应的发生率方面相似[9]，显示了依达拉奉和右莰醇的协同作用。

除了调控炎症反应的神经保护剂，研究者们也尝试了一些其它机制的神经保护剂治疗脑卒中。其中，值得一提的是在研阶段的Nerinetide。一项于2020年3月发表在Lancet杂志的ESCAPE-NA1研究，其亚组分析结果表明，Nerinetide组中未接受阿替普酶治疗的患者神经功能改善率明显提升，大脑受损部分的体积大大减少，术后90天死亡的相对风险也大幅下降[10]。这一结果获得了广泛关注和讨论，再次掀起了卒中神经保护的“新浪潮”。

结语

脑卒中已经成为中国致死致残的首位疾病，且其新病例数仍在逐年递增，严重危害着我国百姓乃至全人类的健康[1]。脑卒中后的神经炎症反应在原发性脑损伤后即刻启动，也是造成继发性脑损伤的重要因素之一。多年来，旨在治疗脑卒中的多种神经保护剂的基础研究展现出积极结果，但其中绝大部分在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中折戟沉沙。当前，针对多炎症靶点的神经保护剂的探索曙光已出现，为卒中治疗新方法打开了大门。

参考文献：

[1] ZHOU M, WANG H, ZENG X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 [J]. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158.

[2] SHI K, TIAN D C, LI Z G, et al. Global brain inflammation in stroke [J]. Lancet Neurol, 2019, 18(11): 1058-1066.

[3] HAN B, JIANG W, CUI P, et al. Microglial PGC-1α protects against ischemic brain injury by suppressing neuroinflammation [J]. Genome Med, 2021, 13(1): 47.

[4] 李雪丽, 刘钊, 于博文, et al. 缺血性脑卒中免疫炎症反应机制的研究进展 [J]. 2021: 中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金.

[5] XUE M, YONG V W. Neuroinflammation in intracerebral haemorrhage: immunotherapies with potential for translation [J]. Lancet Neurol, 2020, 19(12): 1023-1032.

[6] LI J, ZHAO X, MENG X, et al. High-Sensitive C-Reactive Protein Predicts Recurrent Stroke and Poor Functional Outcome: Subanalysis of the Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events Trial [J]. Stroke, 2016, 47(8): 2025-2030.

[7] Loppi S, Kolosowska N, Karkkainen O, et al. HX600, a synthetic agonist or RXR-Nurr1 heterodimer complex, prevents ischemia induced neuronal damage[J]. Brain Behav Immun, 2018, 73: 670-681.

[8] 张黎宾, 封志鹏, 陈日升 等. 阿替普酶联合依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中疗效研究 [J]. 智慧健康, 2021, 7(20): 133-135.

[9] XU J, WANG A, MENG X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial [J]. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

[10] HILL M D, GOYAL M, MENON B K, et al. Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial [J]. Lancet, 2020, 395(10227): 878-887.

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