Angew：铜/钯协同催化实现末端炔烃的差异化双氢官能团化反应

导读

近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种新型末端炔烃的差异化（differential）双氢官能团化策略，即通过末端炔烃、烯基溴化物和频哪醇硼烷的还原性三组分偶联反应合成烯丙基硼酸酯衍生物。同时，通过铜/钯催化体系的协同活化从而促进了反应的顺利进行，并使炔烃的两个π键进行氢官能团化反应。此外，该策略具有良好的官能团兼容性以及广泛的底物范围等特点。

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

炔烃是一种易得且用途广泛的合成中间体，可参与多种反应，如末端炔烃C-H键的官能团化、π键的单（双）加成反应等。然而，对于炔烃中两个π键的差异化氢官能团化反应，却很少被研究。同时，铜氢化反应已成为炔烃氢官能团化的有效策略。并且，Buchwald和Mankad课题组已证明铜催化炔烃的氢官能团化可与随后还原的π键进行偶联。因此，Lalic课题组提出了一种炔烃差异化双氢官能团化的方法，涉及通过烯基硼酸酯1的铜氢化（hydrocupration）反应形成异核双金属（heterobimetallic）中间体2的过程，可进一步进行亲电官能团化反应（Scheme 1a）。2019年，Lalic课题组报道了炔烃的差异化双氢官能团化反应，涉及通过异核双金属中间体的芳基化合成苄基硼酸酯的过程（Scheme 1b）。2020年，Engle和刘鹏课题组报道了一种涉及异核双金属中间体的亲电胺化高效合成α-氨基硼烷的方法（Scheme 1c）。近日，Lalic课题组报道了一种铜/钯协同催化体系，可实现末端炔烃、烯基溴化物和频哪醇硼烷的还原三组分偶联反应，合成一系列烯丙基硼酸酯衍生物（Scheme 1d）。

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同时，作者提出了一种合理的铜/钯协同催化循环过程（Scheme 2）。

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为了进一步验证钯催化循环的可行性，作者预先合成了异核双金属中间体3，并可在钯催化体系中与烯基溴化物顺利进行烯基化反应，可以58%的收率获得烯基化产物5（Scheme 3a）。令人兴奋的是，当以末端炔烃6、烯基溴化物4和HBin为底物，使用前期所开发的钯催化体系（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 6173.）时，可以32%的收率获得烯丙基硼酸酯5（Scheme 3b）。

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首先，作者以末端炔烃6、烯基溴化物4和HBin作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以TriCuCl作为铜催化剂，Pd(dmdba)2作为钯催化剂，PentXPhos作为配体，KOTMS作为碱，在甲苯溶剂中25 oC反应2 h，可以80%的收率得到烯丙基硼酸酯产物5。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 4）。为了便于分离与检测，所合成的烯丙基硼酸酯可通过NaOH/H2O2进行原位氧化，生成相应的烯丙基醇衍生物。首先，一系列不同取代的末端炔烃底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物5-29，收率为32-88%。其中，经柱层析分离，可以61％的收率获得烯丙基硼酸酯产物28。其次，一系列烯基溴化物，均为合适的底物，获得相应的产物30-41，收率为41-82%。值得注意的是，含有酯基、炔基、卤素等取代的底物，均与体系兼容。此外，通过该策略还可合成高烯丙基醇产物42，收率为79%，dr为4:1。然而，四取代的烯基溴、二烯基溴或在乙烯基位具有强吸电子或供电子基的烯基溴，则具有较差的反应性。其它的卤化物和拟卤化物（如烯基氯、碘化物和三氟甲磺酸酯），在该条件下不是有效的偶联底物。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 5）。首先，基于前期的研究成果（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 6173.）发现，异双金属中间体的形成涉及炔烃与烯基硼酸酯中间体的两次铜氢化（copper hydride）加成的过程。因此，作者合成了异双金属中间体44（Scheme 5a），并通过X-射线进行了晶体结构的分析（Fig. 1）。其次，异双金属中间体44可与烯基溴化物4进行钯催化的烯基化反应，可以82%的收率获得烯丙基硼酸酯产物46（Scheme 5b）。此外，交叉偶联反应还存在另一种涉及烷基二硼酸酯作为活性偶联底物的机理。为了验证这一假设，作者将烯基溴化物4和烷基二硼酸酯47置于Pd(dmdba)2/PentXPhos体系中反应时，未能生成所需的烯丙基硼酸酯，仅形成了亲电试剂的自偶联产物（Scheme 5c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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此外，在反应开发过程中，作者发现PentXPhos是一种独特有效的配体，而其他 XPhos配体导致所需的产物收率显著降低。因此，作者对配合物44在烯基化反应中的配体效应进行了研究。反应结果表明，虽然t-BuXPhos和EthXPhos的反应结果较差，但XPhos、PentXPhos和i-PrXPhos均表现良好，并以约80%的收率获得烯丙基硼酸酯产物46（Scheme 6a）。同时，PentXPhos的反应速率几乎是XPhos 或i-PrXPhos反应速率的两倍（Scheme 6b）。观察到的速率差异不影响预合成双金属中间体烯基化的总体结果。然而，在差异化双氢官能团化的双重催化循环的背景下，这些速率差异变得很重要。

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总结

美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种铜/钯协同催化末端炔烃的差异化双氢官能团化反应，合成了一系列烯丙基硼酸酯衍生物。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性等特点。机理研究表明，反应涉及初始形成烯基硼酸酯的铜氢化以及随后钯催化异双金属中间体的烯基化过程。此外，作者还对PentXPhos的独特性能进行了一定的研究。

文献详情：

James E. Baumann, Gojko Lalic*. Differential Dihydrofunctionalization: A Dual Catalytic Three-Component Coupling of Alkynes, Alkenyl Bromides, and Pinacolborane. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202206462