【Nature子刊】复旦于文强团队等发现全癌标志物SIX6，惠及多类大癌早筛、转移追踪

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　　作者：Lily

　　导读：近日，复旦大学生物医院研究院于文强团队联合空军军医大学附属西京医院等机构，成功鉴定了又一个全癌标记物——高甲基化SIX6。该研究证实，在十大常见癌症（包括乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌等）的早期阶段，SIX6均表现出相对较高的甲基化水平；从而确立了高甲基化SIX6作为癌症早期筛查的新型“通用癌症标记物（Universal Cancer Only Marker，UCOM）”。此外，高甲基化SIX6亦可作为癌前期（precancerous stage）标记物、肿瘤转移追踪标记物。

　　在癌症的发生、进展、复发过程中，异常的DNA甲基化（Aberrant DNA methylation）均参与其中；因此这让其成为了一个理想的癌症生物标记物（cancer biomarker）。针对诸多癌症类型，已有许多甲基化标记物被发现及应用。然而，由于缺乏有效的基于模型构建的标记物挖掘策略，以及其应用的不兼容性，极大地阻碍了这些甲基化标记物走向临床应用。因此，急需一个单一的甲基化标记物，使其能够适用于所有或大多数癌症及多种临床场景。

　　7月5日，复旦大学生物医院研究院于文强团队、复旦大学附属肿瘤医院、空军军医大学附属西京医院团队在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy联合发表了研究论文，展示了一个新的全癌标记物——高甲基化SIX6，及其作为癌症早期筛查的“通用癌症标记物”、癌前期标记物、肿瘤转移追踪标记物的巨大潜力。研究样本涉及15种癌症类型的7000多个数据库样本、10大常见癌症的近700个临床样本。

　　https://www.nature.com/articles/s41392-022-01026-7#MOESM1

　　一个都不能少——高甲基化SIX6作为多种大癌的早期筛查标记物

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　　对于减低癌症死亡率来说，癌症的早期筛查是最经济、有效的手段之一。研究对癌症数据库TCGA（The Cancer Genome Atlas）相关数据进行了深入分析，发现在12类癌症的早期阶段，均观测到SIX6（sine oculis）具有高甲基化特性；此结果在肺癌和乳腺癌中得到了研究者的进一步验证。

　　首先，研究对比了正常健康组织及癌症组织两者中的SIX6甲基化水平。78个样本的WGBS数据显示，正常样本的SIX6甲基化水平（<10%）显著低于癌症组织样本中的SIX6甲基化水平（>50%）。

　　为了系统地研究SIX6甲基化水平，研究者对来自TXGA数据库的7010个样本（涉及15种癌症类型）进行了观测。结果显示，相较于正常样本，癌症样本的SIX6甲基化水平均相对较高。

　　此外，研究又选取了678个临床样本（涉及10大常见癌症及健康样本）进行验证。结果显示，这10大类癌症样本均表现出高甲基化SIX6；进而证实了高甲基化SIX6作为“通用癌症标记物（Universal Cancer Only Marker，UCOM）”的巨大潜力。

　　部分具体观测数据如下（图1）：

　　图1a:678个临床样本显示，在10类癌症及健康对照样本中，前者的SIX6甲基化水平均高于后者。

　　图1b&c&d:分别为肺癌、乳腺癌、宫颈癌（组织样本）中，健康样本、癌症I期、II期、III期中的SIX6甲基化水平。

　　图1e：健康样本中的SIX6甲基化水平；以及宫颈癌病理进展期各个阶段——低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、宫颈癌（CC）样本中的SIX6甲基化水平。结果发现：HSIL和CC样本中的SIX6甲基化水平显著偏高。（出于用户友好方法考量，研究者通过MSRE-qPCR手段，在宫颈涂片中测量了SIX6甲基化水平。宫颈涂片是一种用于宫颈癌筛查的非侵入性方法）

　　图1f：子宫内膜癌不同阶段——良性子宫内膜疾病（benign endometrial diseases，BED）、子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）中的SIX6甲基化水平。后者具有相对较高的SIX6甲基化水平。

　　图1g:泌尿道上皮癌不同阶段——良性泌尿道上皮癌（benign urothelial diseases ,BUD）、泌尿道上皮癌（urothelial cancer ,UC）中的SIX6甲基化水平。两者间的SIX6甲基化水平差异显著。

　　肿瘤转移早知道——高甲基化SIX6亦可作为肿瘤转移标记物

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　　一旦被确诊患有癌症，癌症的转移严重影响着医生选择对应的治疗方案、实行对应的预后措施。因此，研究者进一步探索了高甲基化SIX6是否也可作为追踪癌症组织转移的分子标记物——通过观测在癌症潜在的转移阶段，SIX6在淋巴结中的甲基化水平。

　　研究发现，在乳腺癌组织中，相较于阴性转移样本，阳性转移样本具有更高的SIX6甲基化水平。这表明SIX6的甲基化检测在追踪癌症的“早期转移”方面具有巨大的潜力和优势，有望让乳腺癌手术方式的选择不再依赖于经验，而是基于科学数据进行精准决策。

　　SIX6甲基化助力肿瘤手术切缘的表观遗传学判定

　　通常来说，外科手术切缘（surgical margins）是在手术过程中由病理学分析所决定的。该研究发现，胃癌手术切缘样本的SIX6甲基化水平高于对照的相对正常的样本（distal surgical ones）——这些数据表明了高甲基化SIX6可有望助力精准手术及预测癌症预后，比目前基于病理学经验判断的黄金标准更为有效、节约时间。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41392-022-01026-7#MOESM1

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。