药品储存环境监测与药品仓库设施的验证

当前，医药行业非常严格的资质和认证要求也正在越来越多地被应用于药品的储存。为了确保药品存储环境保持恒温，必须对仓库环境进行持续监测，同时，对仓库温湿度分布数据的确切了解对于监测终端探头的定位优化是非常必要，这种测绘过程（即温湿度均匀性分布验证）也包括对所有测量结果进行规划和存档。

“ testo Saveris ”是一款专业的测量数据监测系统，可以帮助质管人员、库管人员等对医药仓库的温度和湿度进行自动监测。此外，经过认证的、遵从 21 CFR Part 11 的 testo Saveris CFR 软件还可以用来对记录的测量数据进行全面分析和归档，并支持系统的确认和验证工作。

背景

目前，世界各地每年的药品交易额已达到万亿级美元。经济的日益繁荣，人口数量的增加，以及人口结构的变化都推动了药品需求的增长。与此同时，受益于更好的制造工艺，更多的科学研究成果以及不断扩大的仿制药市场规模，医药产品的使用范围也在日益扩大。

另外，全球化的进程也不断造就新的市场和生产基地。这导致了物流规模和对仓储容量的需求日益增加。在这个全球联网的制造和分销循环当中，药品仓库代表了其中非常重要的一个节点，对于供应链的顺畅运转至关重要。与此同时，中间经销商、药房以及医院也都希望他们的药品能够准时交付。虽然成本压力不断上升，产品种类的增加使系统的复杂性不断提高，因此，对医药产品的仓储要求也提出了更高质量的标准。

作者

Allen Guo，郭卫民

高级产品应用顾问

医药解决方案部

德图仪器中国

郭工具有多年的仪器仪表系统应用经验，熟悉 GxP 法规下对温湿度等关键参数的监测要求、以及温湿度监测系统的法规要求，熟悉基于GAMP５指导原则和 GxP 有关《计算机化系统》和《确认与验证》的要求，参与多个用户仓库现场确认与监测系统验证活动。

电子邮箱：wmguo@testo.com.cn

通讯地址：上海市松江区莘砖公路258号新兴产业园34幢15层

强制性的冷链物流和受控环境

几乎无一例外的是，医药产品都对温度和湿度很敏感。强制性冷链供应药品必须储存在恒温环境下，通常是在2～8°C的范围内，或者低于 -15°C。同样重要的是，储存药品时必须避免较大的温度波动。由于具有较大的分子结构或者采用了特别的生物生产技术，药品通常对温湿度的变化反应敏感。目前已经证明，即使是不太敏感的药物产品也不应放置在温度变化过大的环境当中。以往我们几乎从来不检查的“受控室温”（CTR），已经越来越成为药品室温监测的焦点。美国药典（USP 1079）将 CRT（controlled room temperature）- MKT 范围定义为：20～25°C，所允许的上下暂时偏离温度的限值分别为 30°C和15°C 。

严格的法规

温度过高将会为细菌的滋生创造条件，温度过低则又会降低疫苗以及含蛋白质药物的有效性；在最坏的情况下，将会生成有毒的分解产物。水化过程将会导致形成颗粒板结，使得活性成分失去活性。温度波动也导致存储容器的损坏，导致杀菌环境的丧失。太潮湿的储存条件也可能导致对药品质量产生负面影响，使它们失去药效：比如药品包装潮湿，产品标签变得模糊和难以辨认，以及在包装箱内外表面形成霉菌。

为了降低这些风险，用于医药产品仓储的建筑必须满足相关要求。其中最重要的就是保持恒定和完美的温湿度条件。监管部门对此制定了很高的要求。医药产品在生产和仓储过程中，都必须遵守严格的国家和国际法律法规以及标准的相关要求。对于关键性的参数如温度和湿度，必须在整个药品处理链条中进行持续监测，以便符合“GxP指导原则”，而这项指导原则的焦点就是合规性、可追踪性和可靠性。

世界卫生组织（WHO）、美国食品与药品监督管理局（FDA）以及欧盟都建议医药行业采用GSP（药品贮存管理规范）标准。FDA指导原则中的 21 CFR Part 211 条款，德国German Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung（医药产品及活性药物成分生产条例，AMWHV § 7），以及加拿大卫生部都对药品的存储和监测有明文规定。基于赔偿责任的原因，必须对所有这些规则的遵守情况加以记录和建档，以便用于司法证明。

空间测绘/分布验证——对测量点进行三维定位

要对药品实现合乎GSP要求的存储，前提条件就是对气候环境进行长期和不间断的监测，而只有采用自动测量技术才能够实现这一点。药品存储的安全性至关重要，因此，应当对监测数据进行可防止操纵的冗余存档；供电系统应当与电力网络保持独立；超出限值条件时系统应能够自动报警等等。但是，仅安装合适的监测技术装备是不够的，还要进行确认与验证。确认过程将包括几个步骤：从基于风险的仓储区域规划设计，到运行和性能确认（OQ和PQ）过程中对整个设施的设计。对温湿度的分布验证，将足够数量的、经过校准的测量探头进行最佳定位非常必要，而这也是确认与测量的核心。对仓库进行三维监测时，需要在仓库空间均匀分布网格上布设传感器：从上到下，从左到右，从前到后，以及同时靠近仓库边角和中间的部分；对于小型仓库来说，至少需要安装15个传感器；对于大型仓库来说，需要安装的传感器更多。执行中，一般参考WHO-TRS 961，USP 1079以及我国的GSP附录等进行具体布点实施。

聚焦关键控制点

在进行测绘（温湿度均匀性分布验证）时，第一次测量主要是对所谓“关键控制点”（CCP-critical control point）进行监测——这是一些客观条件不利的区域，某些无法接受的存储条件将会导致产品质量受到威胁：比如在屋顶、窗户或外墙附近，室内空气容易被加热或冷却（取决于室外温度）。如果采用高架隔板存放药品，那么靠近地面的空气温度较低，而靠近屋顶的空气温度较高；托盘之间的空气流通也可能会出现不足；外部空气可能会轻易从装卸仓门进入仓库；风扇加热器、灯具或通风设备也可能会产生冷空气或热空气流等等。

只有当测绘研究完成之后，才能对其他此前未知的CCP进行确定，并对其进行监测。这种监测将可以告诉我们最冷点和最热点之间的温度差异，以及是否所有测量点的温度都在目标范围之内。这些监测信息还可以告诉我们需要设立哪些其他定期监测点，以及需要进行哪些修正，比如说，可能需要对仓库的某些区域进行调整。对每次测量的数据加以记录是一个长期过程。该步骤必须定期重复，例如，中国的北方药品仓库，需进行冬季和夏季的定期进行回顾性确认。以便证明在不同外部气象条件下的仓储性能。如果后期对建筑设施等进行了修改，那么应该进行新的仓库测绘报告，因为对建筑的改动、重新安排，以及对通风、空调系统或其参数的修改，都可能会导致仓库温度和湿度分布发生改变，并可能会创造新的CCPs。

数据一览

测绘完成之后，应将所记录的测量数据读出，并记录在测绘报告中加以保存。标有日期和时间标记的绝对温度和湿度数值以及曲线，只有在获得正确解释时才有意义。通过软件，可以对所有数据进行全面分析及图像处理，例如，计算传感器位置的平均动力学温度（MKT）。MKT是一个计算值，它模拟了产品在仓储过程中因温度波动所累计的热应力。按照美国药典（USP 1079）的观点，这是产品在短时间内超出预定的存储温度上限或下限值时，评价产品质量的一种适当方法。

基于风险的规划是实现成功测绘的基础

需要测量多长时间，测量的频率，或者需要在多少个位置点上安装测量传感器——这些信息的提供依赖于整个测绘过程。这是一个动态过程，但并不是一个随机过程。相关规定并没有对在具体哪个位置设置监测或其他要素设定具体要求。这些规定要求整个测绘过程中的每一项措施都必须证明其合理性，每一个步骤都应详加记录，并且所有结果都必须是可重复的。由于温湿度分布研究是确认和验证流程的一部分，该流程对于实现药品的安全生产不可或缺。多年来，这些严格要求的应用范围已经获得扩展，目前已经将符合GSP的储存包括在内，以确保药品存储系统性地采用科学方法。

因此，验证不仅包括了对环境数据的测量，而且还包括了整个规划、执行以及建档的步骤。测量所需要的要求应当在首次测量前就加以定义：需要对哪些项目进行监测？如何监测？监测的目标是什么？都设定了哪些角色、流程和责任？都存在哪些风险？降低这些风险需要哪些适当的步骤？每一个想法，每一个决定，以及每一项行动都必须记录在“总体计划”当中。

在测绘过程中所获得的所有结论将被转化成对仓库环境气候的监测。所安装的系统和软件必须符合所有相关法律法规与准则。调试前，必须对终端探头进行第一次校准；所有测量点必须展示可追踪的校准证书。最后，该系统必须能够以可证明和可重复的方式完成所定义的任务。

贯彻 GxP 和CFR：使用 testo Saveris 来实现环境的自动监测

采用 testo Saveris —— 专业和灵活的数据测量与监测系统，可以帮助质管人员对医药仓库内的温湿度进行长期监测。该系统可以提供高精度的测量数据，精度高达±0.1°C/±1%RH。其全面的报警管理系统，可以立刻报告超出限值以及温湿度波动的情况的报警，并可以对任何的环境变化进行快速响应。Saveris CFR 系统的计算机化验证遵从GAMP 5的要求，基于风险的设计，确保所有数据安全、完整、可靠。

无线（868MHz） / 以太网传感器 （TCP/IP）会将所测得的湿度和温度数值传输到基站，基站将对所有测量数据不间断地进行监测和记录。系统采用三级冗余设计，“基站-Base”是 testo Saveris 的核心，可以单独存储高达1800万组测量读数，探头每通道可单独保存6000组数据，保证了在断电、断网等的情况下的数据持续记录，而系统的数据备份功能则保证了在计算机故障的情况下，完全恢复系统的可能。测量读数将以专属的数据格式进行保存，以防止篡改，确保测量数据具有高安全性和真实性。

Testo Saveris 报警管理系统集成了手机短信、电子邮件以及继电器报警功能，采用前端硬件报警和后端计算机电子邮件报警的双重保障方式，可以在超出限值时，基站先发出报警短信息、声光报警或继电器报警，同时计算机端通过电子邮件发送到指定人的邮箱。使用上述功能发出警报，以确保即使系统没有被连接到计算机，也可以进行远程报警。

所有记录的数据都会立即被从基站传输到数据库并集中归档。系统软件将会对所有记录数据进行详细监测、评估和分析。所有测量频率参数以及限值都可以在客户端上单独进行设置。已获认证的 testo Saveris CFR 软件可以满足 21 CFR Part 11 的所有要求。

保证质量，提高生产效率

由于配置了USB、无线网络以及以太网接口，testo Saveris 可以单独进行设置和升级，广泛的探头选择可应用于多种应用场景。通过使用以太网探头，可以使现有的LAN基础设施获得充分利用，无需重新构建新的网络和电源系统。

将转换器 Converter 或扩展器 Extender 连接到以太网插槽之后，可以将无线信号转换成以太网信号。这样，就可以将无线探头（可根据需要安装）的优点与现有网络加以结合。中继器Router的使用改善了无线连接的性能，并且可以将多个中继器进行串联。所有这些功能可以确保即使需要长距离传输或者在困难的通信网络架构条件下，信号从探头向基站传输仍具有强大的灵活性。

使用 testo Saveris 系统对药品仓库的温度和湿度进行监测，完善了药品物流过程的质量保证体系。自动化的数据采集，还节省了大量的时间和成本，特别是有大量需要监测点的情况，从而为提高整体效率。

testo Saveris 系统：FDA 21 CFR Part 11 证书

testo Saveris CFR 数据监测系统可以提供：

• 对所有测量数据进行自动监测
  
• 可集成第三方参数：比如变送器的标准信号: 4-20mA，0-1/5/10V 等
• 可实现集中化、平台化数据监测（不受城市、区域等的限制）
• 对所有测量数据进行无缝存档，以便借助报告系统向政府监管部门提供证据
• 对冗余测量数据以及可靠读数记录进行归档（即使发生断电），以确保可靠的监测
• 通过基站进行报警（声控报警，LED报警，以及中继器报警），在超出限值或当供电中断时，通过电子邮件或短信（任选）进行报警
• 探头测量温度范围广泛，可以监测从 -200 °C 直到超过 1300 °C 的温度
• 可以防止对测量数据进行篡改
• 获得认证的 21 CFR Part 11 软件满足合规性要求

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