广东
C-O键的构建一直是有机合成化学的重要挑战，如何在芳杂环喹啉骨架上选择性地构筑醚键获得多样性的复杂有机分子是近年来药物化学领域被广泛探讨的热点话题。目前，已有研究方案主要依靠激活醇类化合物来实现，且相关案例报道很少，这使得所引入官能团的多样性受到局限，尤其是氰甲氧基等特殊基团的引入，至今未见相关报道。
近日，吉林大学化学学院李继贞教授课题组发现FeⅢ/TBHP体系可以通过供给“氧”给C-中心自由基促使其转变为O-中心自由基，从而通过自由基偶联实现对喹啉骨架的位置选择性醚化修饰 （图 1）。在该方案中，TBHP首先充当甲基自由基来源和“氧”源，实现了对底物的甲氧基化修饰；又充当自由基引发剂和“氧”源，在乙腈溶剂中完成了对底物喹啉环C5位的氰甲氧基化修饰。两种转化方式可以由反应温度和溶剂调控。
图1 FeⅢ/TBHP 体系介导的8-氨基喹啉C5 位甲氧基化和氰甲氧基化反应
作者首先设计一系列实验对反应条件进行了优化，并在最佳反应条件下分别对两种转化的底物普适性进行了探索。作者发现在TFE（三氟乙醇）溶剂中一系列8-氨基喹啉底物都以中等到良好的收率顺利完成了C5位选择性甲氧基化转化，并且该反应对酰胺部分苯环上取代基的位置或电子效应均不敏感。喹啉环上有给电子基团如甲基等取代基的底物能够顺利反应，但遗憾地是喹啉环被吸电子取代基如氯等取代的底物没有完成反应的转化（图 2）。
图2 甲氧基化反应底物范围探究
随后，作者对8-氨基喹啉底物的氰甲氧基化反应的适用范围进行了探索（图 3），结果表明该方案对各种官能团具有良好的兼容性，酰胺部分苯环上各个位置含有取代基的底物均能被顺利转化。值得注意的是N-(8-喹啉基)-2,2-二甲基丙酰胺底物1m在反应中具有明显优势，且其产物3m的结构由X-单晶衍射准确给出。
图3 氰甲氧基化反应底物范围探究
根据已有的文献和18O同位素标记等合理的机理探索实验，作者提出了该方案的可能机理。如图4所示，首先，TBHP在Fe3+的诱导下产生tBuOO·（1），而Fe2+则诱导TBHP裂解产生tBuO·（2）。tBuOO·经历双分子衰变后产生tBuO·并释放一分子氧气，这是体系中氧气的主要来源（3）。tBuO·发生β-切断产生CH3·，或激活CH3CN产生·CH2CN，二者均可与一分子氧气结合,发生自由基中心转移生成相应的过氧自由基CH3OO·和·OOCH2CN，并再次经历双分子衰变释放氧气后最终生成CH3O·和·OCH2CN。而底物与催化剂偶联后经历SET (单电子转移)过程被激活为自由基活性物种B，B与CH3O·或·OCH2CN偶联后生成相应的对位甲氧基化或者氰甲氧基化产物。
图 4 醚化反应的可能机理
作者对该醚化反应的应用性也进行了探究（图 5）。当底物1m被扩大至5 mmol （1.14 g）规模时，产物3m 的分离收率为46%；且产物3c可以通过简单的碱性水解以85%的转化率转变为酰胺衍生物6。
图5 放大反应和产物转化研究
总结：该项工作首次利用TBHP作为“氧”源将C-中心自由基物种转变为O-中心自由基物种，完成了对8-氨基喹啉底物的远程位置选择性醚化修饰，获得了一系列甲氧基化和氰甲氧基化转化产物，并且氰甲氧基自由基物种被首次报道。氰基的引入对药物的后期修饰改性十分重要，具有很强的应用潜力。该研究工作点亮了TBHP作为“氧”源获得多样性的O-中心自由基的可能性，并为C – O键的复杂构建奠定了基础。
吉林大学化学学院李继贞教授为论文通讯作者，研究生赵梦菲为论文第一作者。该研究工作得到中科院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室开放基金（RERU2021002）和国家自然科学基金（NSFC No. 51573069）的支持。
论文详情：
FeⅢ/ TBHP mediated remote C-O bond construction of 8-aminoquinolines: access to methoxylation and cyanomethoxylation. Mengfei Zhao,Kaixin Zhang, Jianxiong Xua and Jizhen Li * .Org. Chem. Front., 2022, Advance Article. https://doi.org/10.1039/D2QO00438K
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