单体药理-中科院1区:北大岐黄学者团队揭示五味子醇甲保护AGEs诱导的神经元细胞死亡新机制

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【写在前面】：本期推荐的是由北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室屠鹏飞，（教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者和首批岐黄学者）研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.903）的一篇文章，揭示五味子醇A通过变构靶向 V-ATP酶的 ATP6V0d1亚基来保护AGEs诱导的神经元细胞死亡。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Schisandrol A protects AGEs-induced neuronal cells death by allosterically targeting ATP6V0d1 subunit of V-ATPase

糖尿病已被证明通过晚期糖基化终产物 (AGEs) 诱导的神经元细胞凋亡引起进行性神经元损伤，伴有疼痛和麻木；然而，迄今为止，关于糖尿病神经病变的有价值药物靶点的报道很少（背景）。在这项研究中，我们发现了一种天然小分子五味子醇A (SolA)，对 AGEs 诱导的神经元细胞凋亡具有显著的保护作用。ATP6V0D1是溶酶体中液泡型 ATP 酶 (V-ATPase) 的主要亚基，被确定为 SolA 的关键细胞靶标。此外，SolA 通过靶向独特的半胱氨酸335残基来激活 V-ATPase 依赖性溶酶体酸化，从而变构介导 ATP6V0D1 构象。有趣的是，SolA 诱导的溶酶体 pH 值下调通过选择性促进仅线粒体 BH3 的蛋白质 BIM 降解导致线粒体-溶酶体串扰，从而保持线粒体稳态和神经元细胞的存活（结果）。总的来说，我们的研究结果表明 ATP6V0D1 是通过控制溶酶体酸化来治疗糖尿病相关神经元损伤的有价值的药理学靶点，并且还提供了第一个小分子模板变构激活 V-ATPase 以预防糖尿病神经病变（结论）。

图文摘要

【前言】

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，大多数糖尿病患者都患有此病。 最近的证据表明，高血糖是糖尿病神经病变发生的关键危险因素。特别是，晚期糖基化终产物 (AGEs) 是蛋白质和脂质与血液中的糖结合形成的典型有害分子，在与高血糖相关的神经系统疾病中起关键作用。 最近，据广泛报道，糖尿病患者的 AGEs 显着增加，以诱导神经元细胞损伤。 然而，糖尿病神经病变的潜在治疗靶点仍然知之甚少。

天然产物是化学多样性的基本来源，这促使我们探索针对 V-ATPase 的有价值的活性小分子。据报道， 五味子醇A (SolA) 是一种来自五味子的天然小分子，具有多种生物学功能，包括神经保护、肝保护和抗肿瘤作用 。特别是，SolA 已被广泛报道对各种神经退行性疾病具有潜在的治疗作用。例如，SolA 通过减弱 Aβ1-42 诱导的细胞自噬 和增强用于阿尔茨海默病治疗的 DNA 甲基化来改善 SH-SY5Y 细胞的存活。 SolA 还通过抑制 AMPK/mTOR 通路相关的自噬来防止 OGD/R 诱导的神经元损伤。此外，SolA 在链脲佐菌素诱导的阿尔茨海默病大鼠中发挥抗炎作用并改善内质网应激 。此外，SolA 可改善去卵巢大鼠的认知功能，并通过增强胆碱能功能来逆转东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍。此外，SolA 通过改变戊巴比妥诱导的睡眠行为起到镇静催眠剂的作用。在这项研究中，我们报告 SolA对 AGEs 诱导的神经元细胞凋亡具有显着的神经保护作用。此外，我们将溶酶体中 V-ATP 酶的主要亚基 ATP6V0D1 鉴定为SolA的关键细胞靶标。特别是，SolA 与 ATP6V0D1 的独特半胱氨酸335残基结合，以诱导 V-ATPase 激活的构象变化。然后，V-ATPase 介导的溶酶体酸化显着促进 Bim 降解以维持线粒体稳态，进一步导致显着的神经保护作用。。

【结果部分】

1.SolA作为一种针对AGEs引起的损伤的神经保护小分子的发现。

2.SolA 通过促进 BIM降解来维持线粒体稳态。

3.将 V-ATPase亚基ATP6V0D1鉴定为SolA的细胞靶标。

4.SolA通过溶酶体-线粒体串扰保护 PC12 细胞死亡。

5.Cys335可作为ATP6V0D1的药理变构位点。

6.ATP6V0D1 是SolA介导的线粒体保护和溶酶体酸化所必需的。

7.SolA 在四氧嘧啶 (ALX) 诱导的糖尿病神经病变小鼠模型中发挥神经保护作用。

【结论与讨论】

我们首次描述了发现天然小分子 SolA 作为一种有价值的 V-ATPase 激活剂来对抗糖尿病神经病变。 这种小分子的新颖之处在于它通过 Cys355 变构调节独特的 ATP6V0D1 亚基构象以增强 V-ATPase 功能，从而促进溶酶体酸化。 此外，我们将线粒体促凋亡蛋白 BIM 鉴定为 SolA 介导的溶酶体降解的关键底物，从而维持神经元细胞存活的线粒体稳态。 因此，靶向 ATP6V0D1 的选择性小分子可能代表了一种有前途的糖尿病神经病变的概念验证治疗策略。 同时，SolA 可能作为一个重要的分子模板来研究糖尿病神经元细胞凋亡中 V-ATPase 的新生物学。

【福利时刻】

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讲师简介：

毕业于山西大学，本草生物学专业博士，主持及参与省级及国家级项目(3项，主持1项，主要参与2项)，发表一作及共一论文5篇，其中SCI中科院二区2篇，中文核心1篇，参编著作 (1部)，参与发明专利两项。