2022年EGFR-20外显子插入突变NSCLC治疗现状及进展

　　什么是20号外显子插入突变？

　　C螺旋结构是EGFR形成二聚体的关键调节因素，EGFR在未激活的状态下，C螺旋处于“外旋“的状态，占据了ATP的结合口袋，但EGFR一旦与配体结合后，C螺旋结构通过内旋打开了ATP的结合口袋，从而促进了下游信号的传递。

　　20号外显子插入突变后，即使不与配体结合，C螺旋也被上推从而引起活化，在左边的图中，我们可以看到，20号外显子的编码区域分为C螺旋结构和C螺旋后的环状结构。

　　如果插入突变发生在环状结构，这时候就会在ATP结合区会形成一个“楔形结构”，形成空间位阻效应，从而使得EGFR TKI较难与ATP结合口袋发生结合。

　　EGFR 20外显子插入突变的异质性是非常强，目前已经发现存在100余种的突变亚型；20外显子插入突变可发生在C螺旋区和环状结构，既往也被称作前端插入和后端插入；目前已经将环状结构进一步分为近环区和远环区，所以20外显子插入突变可以被分为C螺旋区，近环区和远环区。

　　其中近环区是EGFR 20外显子插入突变发生最频繁的区域，将近有70%的20外显子插入突变都是发生在这个区域。

　　20外显子插入突变发生在C螺旋区的频率较低，约为5%，但此区域内的突变并不会产生明显的空间位阻效应，所以既往的EGFR TKI仍然对这一区域内的20外显子插入突变有一定的疗效。

　　EGFR 20外显子插入突变虽然异质性非常强，但是也有常见的突变亚型。其中发生在近环区的A767_V769dup和S768_D770dup这两种亚型最为常见。基本上全球人群EGFR 20外显子插入突变的常见亚型是比较相似的，中国人群最常见的突变亚型为p.A767_V769dup，在20插入突变患者中，占比最高可达32.1%。

　　EGFR Ex20ins突变也常伴随其他基因突变，其中TP53突变是最常见的共突变，中国人群和欧美人群的发生率类似，约50%的EGFR 20外显子插入突变患者都会伴随TP53突变；中国人群出现EGFR扩增和PIK3CA发生率较欧美人群高；同时，EGFR Ex20ins突变也可伴随EGFR 19Del、L858R和T790M突变，但发生率相对较低。

　　目前针对EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者，主要的两种治疗策略仍然是化疗和EGFR TKI的治疗，但是在相关的研究中发现，疗效并不理想。一线化疗的ORR仅有19.2-41.6%，中位PFS最高仅有6.4个月；二线化疗的ORR仅有17.6%，中位PFS为4个月。一/二代EGFR TKI一线治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者ORR不足10%，mPFS＜3个月；奥希替尼80mg剂量的疗效有限，当奥希替尼加倍剂量，应用160mg时，ORR仅有24%。

　　目前针对EGFR 20外显子插入突变NSCLC的药物正在不断地研发和探索当中，其中主要包括了大分子的双特异性抗体和小分子TKI。在2021年，由杨森公司研发的埃万妥单抗和由武田公司研发的莫博替尼先后被FDA批准用于含铂化疗失败后的EGFR 20号外显子插入突变NSCLC患者，并且获得了国内外指南的推荐，所以2021年是EGFR 20外显子插入突变NSCLC治疗具有划时代意义的一年，意味着20插入突变的患者真正迎来了靶向治疗的时代。

　　同时，一些在研新药的初步数据也显示出一定的疗效，但是仍然需要在更大样本量的研究中进一步验证。

　　埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，获批上市依据的是CHRYSALIS研究，在该项研究里，对81例患者进行了疗效评价，ORR达到了40%，中位PFS 8.3个月，中位OS 22.8个月；在安全性方面，约2/3的患者出现了输液相关反应，且同时具备EGFR和MET相关的不良事件。

　　莫博替尼的获批上市依据的是基于一项1/2期研究，该研究中，汇总了114例既往接受过含铂化疗的患者数据，结果显示：ORR达到了28%，中位PFS达到7.3个月，中位OS是24个月。针对基线存在脑转移的患者，ORR仅为18%，中位PFS为3.7个月。

　　在波奇替尼的II期临床研究中现，对于经治患者，ORR为14.8%，中位PFS为4.2个月；在安全性上，3级治疗相关的不良事件发生率为78.9%，并且出现了一例治疗相关的死亡。3级皮疹、腹泻的发生率较高；所以综合有效性和安全性数据，目前波奇替尼已经主动终止了在中国的临床注册研究，暂停了在中国的进一步研发。

　　伏美替尼为中国原研的三代EGFR TKI，引入了强疏水性的三氟乙氧基吡啶结构，与EGFR ATP结合区域L792和M793组成的疏水口袋更为适配，这种疏水结构间的强亲和力能够帮助其更迅速、更准确地与EGFR突变ATP结合区域共价结合，提高药物活性。同时，三氟基具有强吸电子效应，改变了整个药物分子的极性，人体内代谢产物是药理特性与原型药高度一致的AST5902。

　　临床前试验结果显示，艾弗沙可有效抑制多种EGFR 20外显子插入突变亚型，IC 50值在11-20nM之间，对EGFR野生型抑制活性弱，具有一定选择性，并且，在动物体内试验中可以看到高剂量艾弗沙强效抑制了携带EGFR 20外显子插入突变的移植瘤，所以可能提高艾弗沙的剂量对于EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者可有一定的疗效。

　　基于临床前试验的结果，上海市胸科医院韩宝惠教授牵头开展了艾弗沙针对EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者的FAVOUR研究。这项研究共有三个队列，共招募了30例患者，每个队列入组了10例患者。10例初治患者给予伏美替尼240 mg qd po；20例经治患者经1：1随机分组后，分别给予240 mg qd po和160 mg qd po，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要的观察终点为IRC评估的ORR，次要终点包括DCR、DOR、PFS、OS等等。该研究还进行了探索性的分析，包括治疗期间和治疗结束后ctDNA的突变状态以及伏美替尼的获得性耐药机制。

　　在2021年ESMO会议上，公布的是队列1初治患者的初步数据。

　　初步数据显示，艾弗沙240mg一线治疗EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌患者，经IRC评估的ORR为 60%，研究者评估的ORR达70%，DCR均为100%。所有患者均出现了不同程度的肿瘤缩小，经IRC评估，中位肿瘤缓解深度为51.8%；截止至2021年6月4日，中位药物暴露时间为4.1个月，所有患者均仍在接受治疗，中位PFS未达到。

　　目前初治的10例患者安全性、耐受性良好，未发现≥3级不良事件或治疗相关不良事件，腹泻是最常见的不良事件，有1例患者发生2级腹泻后导致药物中断，暂停治疗6天后患者恢复了240mg每日给药，研究中没有患者需要减量或终止治疗。体现出了艾弗沙治疗窗宽，安全性佳的优势。