AZ和Ionis共同开发eplontersen的III期研究达到主要和次要终点

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6月21日，阿斯利康和Ionis共同宣布，合作开发的eplontersen在针对遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变多发性神经病变（ ATTRv-PN ）的III期NEURO-TTRansform研究中期分析显示，研究达到共同的主要终点和次要终点。使用eplontersen降低了转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，与外部安慰剂相比，改良的神经病变损伤评分 +7 自基线的改变百分比具有统计学意义；另外，对比Norfold糖尿病型神经病变生活质量问卷（Norfolk QoL-DN）与基线相较的改变量，说明eplontersen可以显著地改善患者报告的生活质量。Eplontersen是一款利用Ionis的配体偶联反义（LICA）技术平台开发的反义疗法（ASO），目前处于III期研究阶段，正在开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN），被FDA授予孤儿药资格。2021年12月，Ionis与阿斯利康就eplontersen的开发达成的合作协议。

NEURO-TTRansform 是一项全球性、开放标签、随机试验，用于评估 eplontersen 在 ATTRv-PN 患者中的疗效和安全性。该试验招募了 ATTRv-PN 1 期或 2 期成年患者，与 Ionis 于 2017 年完成的TEGSEDI (inotersen) 的NEURO-TTR 注册试验的外部安慰剂组进行比较。最终的主要终点分析将在第 66 周完成，所有患者将被跟踪到第 85 周，届时他们将可以选择过渡到开放标签扩展试验。中期分析中的共同主要终点是血清 TTR 浓度相较于基线的百分比变化，以及在第 35 周时与外部安慰剂组相比mNIS+7的变化；次要终点是在第 35 周时Norfolk QoL-DN 评分相较于外部安慰剂组的基线变化。

Eplontersen是一种配体结合的ASO药物，通过减少TTR的产生，治疗遗传性和非遗传性形式的转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)。在ATTR患者中，突变型和野生型TTR蛋白会在人体组织中形成原纤维，进而会破坏组织的正常功能。而TTR蛋白原纤维的增加会导致更多的组织损伤与疾病恶化，使患者生活质量下降并最终死亡。针对ATTR-PN适应症的新药上市申请（NDA）也将于2022年底之前向FDA提交。

ATTR 心肌病和多发性神经病是由衰老或基因突变引起的进行性全身性疾病，导致 TTR 蛋白错误折叠，并在心肌和周围神经中分别积聚为淀粉样蛋白原纤维。在遗传性和野生型（非遗传性）ATTR 患者中，TTR 蛋白在组织中以原纤维的形式积聚在例如周围神经和心脏、胃肠系统、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓，并干扰这些组织的正常功能。在全球范围内，估计有 300,000-500,000 名 ATTR-CM 患者和大约 40,000 名 ATTRv-PN患者。

心血管、肾脏和代谢 (CVRM) 是阿斯利康的主要疾病领域，也是公司经济增长的重要动力；然而，阿斯利康并非是ATTR领域的唯一竞争者。2021年7月，诺和诺德收购Prothena，并获得临床阶段ATTR淀粉样变性产品PRX004。此外，辉瑞作为最早进入ATTR领域的竞争者，凭借Vyndamax在2021年斩获22亿美元销量，根据Evaluate Pharma预测，2026年Vyndamax将会取得36.28亿美元的收入，处于ATTR市场领先地位；此外，Alnylam与赛诺菲共同开发的vutrisiran（2022年获批），以及Bridgebio的acoramidis（III期临床）都会达到重磅炸弹级别（10亿美元以上）。

Ionis创立于1989 年，成功上市了Spinraza、Tegsedi 和Waylivra等众多药品，并建立了非常丰富的研发管线，超三十种在研药品，适应症覆盖心血管、代谢、神经、呼吸等领域。

Ionis的重点研发管线

公司的核心技术平台为配体共轭反义技术（Ligand Conjugated Antisense，LICA），其原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织，例如将GalNac 偶联至ASO药物。除了LICA技术外，公司还有2个核心修饰技术，共同推动新一代ASO药物。

Ionis的反义核酸化学修饰技术

ASO是合成的、与靶mRNA互补的单链寡核苷酸或寡核苷酸类似物，长度通常为12-30nt。在结合靶mRNA 后，ASO 药物可以通过几种不同的方式调节其功能，包括上调和下调：

ASO和siRNA是小核酸药物领域的热点赛道，其中ASO 作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。ASO 药物多数集中在遗传病领域，可能是由于siRNA 仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。将目前全球上市的小核酸药物统计如下：

考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元。