Hepatology | 复旦大学丁琛等人表征了胆管癌的蛋白质组学特征

胆管癌（CCA）是一种高度异质性的癌症，了解有限，有效的治疗方法很少。

2022年6月18日，复旦大学丁琛，侯英勇，樊嘉，周俭，赵健元，纪元，施国明及徐晨共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Proteogenomic Characterization of Cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究使用功能验证的综合基因组分析揭示了驱动事件下游的生物扰动，包括 DPCR1、RBM47 突变、SH3BGRL2 拷贝数改变和 CCA 中的 FGFR2 融合。蛋白质组聚类确定了三种具有不同临床结果、分子特征和潜在治疗方法的亚型。磷酸蛋白质组学表征了 CCA 中的可靶向激酶，提出了使用 CDK 和 MAPK 抑制剂进行有效治疗的策略。

HBV感染的CCA患者表现出抗原加工和呈递（APC）和T细胞浸润增加，与未感染HBV的患者相比，预后良好。肝外CCA的表征推荐了血管内皮衍生生长因子抑制剂的可行应用。多组学分析呈现肝内CCA的大胆管和小胆管的独特分子特征。免疫景观进一步揭示了多种肿瘤免疫微环境，表明免疫亚型 C1 和 C5 可能受益于免疫检查点治疗。TCN1 被确定为潜在的 CCA 预后生物标志物，通过增强维生素 B12 代谢促进细胞生长。

总之，该研究对 217 个 CCA 和 197 个配对正常相邻组织的蛋白质组学景观进行了表征，并确定了它们的亚型和潜在的治疗靶点。与其他数据库的多组学分析和一些功能验证表明了有关 CCA 管理的临床、生物学和治疗方法的策略。

胆管癌 (CCA) 是第二常见的原发性肝癌，5 年生存率约为 5-15%。 CCA 在解剖学上分为肝内和肝外 CCA（iCCA 和 eCCA）。iCCA根据受累导管的水平或大小可分为小胆管iCCA（小iBD）和大胆管iCCA（大iBD），表现出不同来源细胞和发病机制的高异质性。HBV感染已被确定为CCA的危险因素，但其对CCA的影响及其背后的机制仍不清楚。

基于二代测序的研究揭示了 CCA 的遗传格局，揭示了 TP53、ARID1A、KRAS、SMAD4 等基因的共同复发突变。然而，对遗传畸变驱动的肿瘤表型的完整理解仍然模棱两可。 尽管基于 IDH 突变和 FGFR 融合的治疗在 iCCA 中具有初步的临床疗效，但由于缺乏有效的靶向治疗，对 eCCA 分子变体的了解有限。

最近针对 PD-1 或 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 已显示出肿瘤特异性免疫去抑制的巨大潜力，具有持久的疗效和较低的免疫相关不良事件发生率。然而，仅依靠基因组和转录组学结果来改善 CCA 治疗是有限的，需要额外的研究方法。 基于蛋白质组学的肿瘤免疫微环境分析可以提供对 ICI 选择标准和免疫治疗靶点的见解。

CCA的多组学景观（图源自Hepatology ）

在这里，该研究对 217 个 CCA 和 197 个正常邻近组织 (NAT) 进行了综合多组学分析，提供了关于系统性 CCA 生物学过程的综合报告。该研究使用功能验证的综合基因组分析揭示了驱动事件下游的生物扰动，包括 DPCR1、RBM47 突变、SH3BGRL2 拷贝数改变和 CCA 中的 FGFR2 融合。蛋白质组聚类确定了三种具有不同临床结果、分子特征和潜在治疗方法的亚型。磷酸蛋白质组学表征了 CCA 中的可靶向激酶，提出了使用 CDK 和 MAPK 抑制剂进行有效治疗的策略。

HBV感染的CCA患者表现出抗原加工和呈递（APC）和T细胞浸润增加，与未感染HBV的患者相比，预后良好。肝外CCA的表征推荐了血管内皮衍生生长因子抑制剂的可行应用。多组学分析呈现肝内CCA的大胆管和小胆管的独特分子特征。免疫景观进一步揭示了多种肿瘤免疫微环境，表明免疫亚型 C1 和 C5 可能受益于免疫检查点治疗。 TCN1 被确定为潜在的 CCA 预后生物标志物，通过增强维生素 B12 代谢促进细胞生长。

总之，该研究对 217 个 CCA 和 197 个配对正常相邻组织的蛋白质组学景观进行了表征，并确定了它们的亚型和潜在的治疗靶点。与其他数据库的多组学分析和一些功能验证表明了有关 CCA 管理的临床、生物学和治疗方法的策略。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32624