南京大学王晓勇教授J. Med. Chem.：肿瘤乏氧微环境中响应近红外光的铂基双光子光敏剂

光动力治疗（PDT）用于癌症已有超过40年的历史，数以百计的光敏剂（PS）已应用于临床前或临床PDT。但是除了一些四吡咯衍生物外，大多数金属配合物光敏剂只能被蓝光或可见光激发，由于其组织穿透力太弱，无法治疗深层或大型肿瘤。为了解决这个问题，需要研发吸收波长在600‒900 nm范围内的光敏剂，通过双光子吸收（TPA）过程来实现PDT目标。可行的双光子光动力治疗（TP-PDT）光敏剂必须具有较高的TPA效率；普通光敏剂的TPA效率通常较低，容易对健康组织产生副作用，不能用于TP-PDT。

铂类抗癌药物是临床上治疗各种肿瘤的主要化疗药物，其作用机制被认为是通过损伤DNA诱导细胞凋亡。但是耐药性和毒副作用经常困扰铂类药物的临床治疗效果，因此需要开发新的药物克服这些问题。基于铂配合物的光敏剂可以实现药物激活的时空控制，在癌症PDT中提高选择性。四价铂配合物作为光敏剂已有较多报道，但是其缺点是完全或部分借助释放二价铂物种与DNA作用来抑制肿瘤细胞，因此无法避免现有铂类药物的耐药性和系统毒性。某些二价铂配合物常常在近红外（NIR）区展现出高TPA效率，是潜在的PDT光敏剂。重原子铂的存在可促进自旋轨道耦合，从而导致超快、高效的三重激发态布居和高产率的ROS。然而，这些配合物中一些具有暗毒性，只能发生II型光动力反应，需要有氧微环境才能产生细胞毒性单线态氧（ 1 O 2 ）。由于实体瘤通常生长在缺氧环境中，这使氧依赖性光敏剂的有效性严重下降。要克服这一障碍，需要能与生物分子发生I型光动力反应的I型光敏剂，它们多为含叶绿素和金属中心大环的过渡金属配合物。

南京大学王晓勇教授研究团队最近设计合成了以萘酰亚胺衍生物为光敏配体的新型N^N^N环金属二价铂配合物PtPAN（图1）来解决上述问题，其中萘酰亚胺衍生物可以增强配合物在可见光区的吸收。PtPAN在常氧和乏氧条件下，表现出良好的光稳定性；经过双光子照射发生I型和II型光动力反应，生成ROS（图2）；对各种肿瘤细胞具有低暗毒性和强光毒性（表1）。

图1. 光敏铂配合物PtPAN的化学结构式（来源：J. Med. Chem.）

图2. 在常氧和乏氧条件下，无光或光照经PtPAN（0.5 μM, 2 h, 37 °C）处理的MCF-7细胞中产生的ROS：（A）O2•‒（DHE，10 μM，30 min），（B）•OH（HPF，10 μM，1 h）（来源：J. Med. Chem.）

表1. PtPAN在常氧和乏氧状态下对不同肿瘤细胞的暗毒性和光毒性（IC50，μM，24 h；825 nm，60 mW/cm2，2 min）及光毒性指数（PI）

PtPAN在黑暗中不与DNA反应，表现出较低的细胞毒性，这意味着它可以克服铂类药物与DNA相关的副作用，如耐药性和系统毒性。PtPAN在近红外光照射下，能发生I型和II型光动力反应，形成 1 O 2 、·OH、H 2 O 2 和O 2·‒ 。由于PtPAN在常氧和乏氧条件下都能产生ROS，诱导肿瘤细胞凋亡（图3），其PDT效果不受氧气浓度制约。实验证明，低剂量的PtPAN（2 mg/kg）在双光子近红外光（NIR）照射下可以抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，其副作用可以忽略不计（图4）。

图3. MCF-7细胞与PtPAN（0.5 μM）孵育2 h、常氧或乏氧孵育1 h、无光或光照5 min（450 nm, 40 mW/cm2）后的细胞分布状态（来源：J. Med. Chem.）

图4. PtPAN对荷MCF-7人乳腺癌异种移植瘤裸鼠在单光子（OP）或双光子（TP）光照射下的体内PDT效果。（A）肿瘤体积变化，（B）代表性肿瘤图像，（C）平均肿瘤重量，（D）平均体重（来源：J. Med. Chem.）

本研究开发了一种携带萘酰亚胺衍生物的环金属二价铂光敏剂PtPAN，它可以同时进行I型和II型光动力反应生成ROS用于癌症治疗。与已报道的铂基光敏剂相比，PtPAN具有以下特点：（1）持续光照下稳定性强，不与DNA结合，与传统铂类抗癌药物作用机制完全不同；（2）通过降低线粒体膜电位和光照氧化损伤DNA诱导细胞凋亡，对肿瘤细胞具有低暗毒性和高光毒性；（3）PDT效应不受肿瘤微环境缺氧条件的限制；（4）可以通过双光子近红外光（825 nm）照射激活，TP-PDT几乎可以根除体内肿瘤。铂基双光子光敏剂为解决PDT对乏氧实体肿瘤疗效低和紫外-可见光激活穿透力较浅的问题提供了一种新选择。目前很少有双光子激活的铂基光敏剂能够在肿瘤乏氧环境中同时抑制肿瘤和克服铂类药物的耐药性。遗憾的是PtPAN的作用机制细节目前尚不清楚，而且对肿瘤细胞缺乏特异性，未来在这些方面还需要进一步的探索。

论文原文“Platinum-Based Two-Photon Photosensitizer Responsive to NIR Light in Tumor Hypoxia Microenvironment”发表在J. Med. Chem.2022, 65, 7786−7798 （DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00141）上，第一作者是南京大学生命科学院博士生王延俊，通讯作者是南京大学医药生物技术国家重点实验室王晓勇教授。

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