重要！中山大学彭振维团队发现肝细胞癌对放射治疗产生抗性的原因

放射治疗是肝细胞癌 (HCC) 管理中越来越重要的治疗策略。然而，对放射治疗的抵抗是成功治疗结果的主要障碍之一。因此，该研究的目标是阐明放射抗性的潜在机制，并确定可靠的生物靶点，这些生物靶点将被抑制以增强 HCC 放射治疗的疗效。

2022年6月14日，中山大学彭振维团队在Hepatology（IF=17）在线发表题为“METTL1 is required for non-homologous end joining repair and renders hepatocellular carcinoma resistant to radiotherapy”的研究论文，该研究通过无标记定量蛋白质组筛选，确定了 tRNA（鸟嘌呤-N（7）-）甲基转移酶 1（METTL1），一种 m7G tRNA 修饰的关键酶，是 HCC 细胞放射抗性的重要驱动因素。该研究使用体外和体内的功能丧失和获得测定揭示了 METTL1 促进 DNA DSB 修复并使 HCC 细胞对电离辐射 (IR) 具有抗性。在机制上，METTL1 介导的 m7G tRNA 修饰选择性地调节 DNA-PKcs 或 DNA 连接酶 IV 的翻译，在 IR 处理后具有更高频率的 m7G 相关密码子，从而提高了 NHEJ 介导的 DNA DSB 修复效率。临床上，肿瘤组织中的高 METTL1 表达与放疗治疗的 HCC 患者的不良预后显著相关。

总之，该研究表明，METTL1 是 IR 治疗后基于 HCC 细胞 NHEJ 的 DNA 修复的关键增强剂。这些发现为 tRNA 修饰在 HCC 放射抗性中 mRNA 翻译控制中的作用提供了新的见解。

肝细胞癌 (HCC) 占原发性肝脏恶性肿瘤的大部分 (80-90%)，是全球第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。手术选择是患者的主要根治性治疗，然而，由于较差的体能状态、合并症、肿瘤位置或疾病晚期，只有不到三分之一的患者在诊断时是手术候选者。包括射频消融（RFA）或微波消融（MWA）在内的局部治疗策略用于控制直径小于4 cm的肿瘤，但这些方法通常不适用于大肿瘤和邻近大血管或血管受累的肿瘤。索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗等全身治疗的进展已改善晚期 HCC 的预后，但大部分患者仍经常出现耐药性。

放射治疗是一种日益重要的工具，在 HCC 的管理中发挥着重要作用。传统的外照射放射治疗 (EBRT) 在 HCC 治疗中的使用受到高毒性、有限的肿瘤控制以及随后的肝功能障碍发生率相对较高的限制。在技术不断进步的推动下，基于靶向立体定向放射治疗 (SBRT) 的适应性治疗被用于减少对非肿瘤肝脏的损伤，允许消融剂量输送，并提高患者的局部控制率。有必要克服对辐射的抵抗力，以便标准方案可以改善结果。更好地了解放射抗性的机制对于提高 HCC 放射治疗的疗效至关重要。

METTL1 在 HCC 中起抗辐射癌基因的作用（图源自Hepatology ）

动态 RNA 修饰在调节基因表达和细胞对不同刺激的反应中发挥重要作用。为了研究潜在的分子机制，研究人员进行了定量蛋白质组学分析，发现各种 RNA 加工事件的增强，包括 tRNA 修饰，与 HCC 细胞的放射抗性诱导有关。为了控制 tRNA 折叠并维持 tRNA 在 mRNA 翻译中的稳定性和功能，tRNA 会受到各种化学修饰。许多与 tRNA 修饰失调有关的疾病突出了 tRNA 修饰的关键作用。然而，人们对 tRNA 修饰和放射抗性之间的相互作用知之甚少。

在这项研究中，发现 tRNA（鸟嘌呤-N (7)-）甲基转移酶 1 (METTL1) 在体外和体内 HCC 的放射抗性中至关重要。数据显示，METTL1 介导的 tRNA m7G 修饰在放射治疗后 DNA-PKcs 和 DNA-连接酶 IV 的 mRNA 翻译中起作用，导致末端连接过程的升高以及非同源DNA末端连接（NHEJ）DNA修复的连接。该研究发现了 METTL1 介导的 tRNA m7G 修饰调节 DNA 修复的新机制，这导致了 HCC 的放射抗性。因此，该研究结果提出了一种提高 HCC 患者放射效率的方法。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32615