HER2靶向药物：罗氏制药曲妥珠单抗首当其冲，占据市场主导地位

　　1.ErbB家族四个成员

　　ErbB受体家族在细胞生长、发育及分化过程中扮演重要角色，其过量表达会导致细胞功能紊乱，常与肿瘤发生密切相关

　　ErbB家族：表皮生长因子受体家族 (epidermal growth factorreceptor family, ErbB family) 包括erbB1(EGFR,HER1),erbB2(又称HER2),erbB3(HER3)和erbB4(HER4)四个家族成员，其在细胞生长、发育及分化过程中起着重要作用。这些受体均位于细胞膜表面, 具有相似的结构: 一个与配体结合的胞外区、一个单跨膜α螺旋跨膜区和一个由胞内近膜区、酪氨酸激酶催化结构域及富含酪氨酸起调节作用的C端尾部区域组成胞内区。

　　ErbB家族成员及其示意图

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　HER2与其它家族成员的差异性：HER2作为ErbB家族的一种膜结合酪氨酸激酶，与其它家族成员不同，它缺乏内源性的配体。HER2通过与ERBB家族其他成员的异源二聚作用，激活PI3K、MAPK、JAK/STAT等信号转导通路，促进细胞增殖和存活。HER2突变被认为是肿瘤发生的潜在驱动因素。

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　2.HER2是ErbB家族中一直处于活化状态的孤受体

　　HER2基因的高表达存在于多个瘤种内，HER2高表达的肿瘤表现出强转移及浸润能力，对化疗敏感性差且易复发

　　HER2基因：人类HER2基因定位于染色体17q21，属于原癌基因，其编码的HER2蛋白为185kD的跨膜蛋白，简称p185，由1255个氨基酸组成，720-987位属于酪氨酸激酶区，HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白。目前研究表明在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、宫颈癌、胆道癌等多个瘤种均存在HER2基因的异常表达，而HER2基因的过表达和癌症的恶化程度密切相关，HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　HER2被认为是一个孤受体：Her2由于结构上采取一种不同于其他成员的开放式构象, 因此一直处于活化状态且不具有可溶性特异配体，被认为是一个孤受体，在正常细胞中Her2表达水平极低, 但在胚胎发育期表达量很高, 可以自发形成同二聚受体或配体诱导形成异二聚受体, 触发信号转导网络，对细胞的增殖、分化、发育、黏附及迁移起重要的调节作用。

　　3.HER2靶点的特异性结构及其靶向位点

　　HER2靶点具有较高的肿瘤特异性且不易发生内吞/脱落，目前上市的药物主要通过结合其胞外的II＆IV区起到抑制作用

　　HER2靶向药物的作用机制

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　HER2靶点的特异结构及其靶向抗体：

　　靶向配体或细胞因子的抗体多通过阻断其与受体的结合来发挥作用, 而靶向表面受体或蛋白的抗体作用机制较为多样, 除阻断受体−配体相互作用外,还包括阻断受体活化所需的受体间或与共受体间的相互作用、结合肿瘤特异性抗原介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC) 和补体依赖细胞毒性(CDC) 等效应杀伤肿瘤细胞, 后者需要靶向抗原,具有较高的肿瘤特异性且不易发生内吞或从表面脱落。HER2兼具这两个特点, 因此非常适于作为抗体治疗的靶点

　　由于HER2不存在特异配体, 因此其抗体主要通过阻断受体二聚活化和介导免疫系统杀伤效应来抑制肿瘤细胞。

　　HER2抗体识别位点：目前已上市的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗结合于II区域IV区二聚化关键位点从而起到明显的抑制作用。

　　4.HER2靶向药物机制及其分类

　　HER2靶向治疗尤其是治疗性抗体是肿瘤的热门领域，目前针对HER2的单抗、双抗、ADC、融合蛋白等均有进展

　　HER2这种在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点，使之成为抗体药物研发的一个理想靶点

　　目前靶向HER2的药物主要有单抗、双抗、ADC、多肽疫苗、抗体模拟蛋白、Car-T等

　　HER2靶向治疗及主要药物概览

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　5.HER2靶向治疗耐药机制

　　HER2抗体治疗导致的患者耐药机制主要分为四类，也是抗体治疗中亟待解决的问题。

　　HER2靶向治疗耐药机制

　　HER2靶向治疗耐药机制—示意图

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　1.HER2作为肿瘤领域热门靶点，多个不同类型的药物相继上市

　　罗氏制药在HER2靶向药物研发领域一骑绝尘，国内曲妥珠单抗类似物、HER2-ADC取得突破

　　据药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告中显示，目前HER2靶向药物主要分为单抗、小分子靶向抑制剂和ADC药物。其中，罗氏制药的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物；GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；罗氏制药的恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。

　　HER2靶向药物上市时间轴

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　• 曲妥珠单抗结合于HER2胞外域IV的C端，于1999年获批转移性乳腺癌，是HER2靶点代表性药物，开创了HER2靶点大分子治疗先河

　　• 2007-2018：帕妥珠单抗为全完重组人源性单克隆抗体，结合于HER2胞外域II

　　• 2013年罗氏制药和ImmunoGen共同开发的HER2-ADC药物上市

　　• 2018-至今：国内HER2改良型单抗、HER2-ADC药物上市

　　2.HER2靶向药物涉及适应症广泛，罗氏制药曲妥珠单占一半

　　研究表明多个瘤种与HER2基因的异常表达相关，HER2靶向药物已获批十个适应症，充分体现了药企临床推进的差异性

　　截至2022年5月，HER2靶点已获批10个适应症，包括乳腺癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、胶质瘤、胃癌、食道癌等。其中经药融云数据库查询，罗氏制药的曲妥珠单抗一马当先，陆续共斩获5个适应症。

　　曲妥珠单抗已获批适应症

　　截图来源：药融云全球药物研发数据库

　　1999年，全球第一款HER2靶向治疗药物——罗氏制药的曲妥珠单抗首次在美国获批上市，适应症为乳腺癌。

　　接着又在2010年1月，曲妥珠单抗在欧盟同时获批胃癌和食道癌。

　　2021年，曲妥珠单抗在日本获批唾液腺肿瘤

　　2022年，曲妥珠单抗在日本获批结直肠癌。

　　HER2靶向治疗药物首次获批适应症/地区及企业

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　1.HER2靶向治疗药物全球市场概览

　　罗氏制药的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、HER2-ADC药物占市场主导地位，小分子靶向药物占据一定的市场份额

　　据药融云药物报告中里统计，HER2靶向药物近几年的全球销售情况总体呈递增趋势，2021年创下最高销售额123亿美元。其中，罗氏制药为最大获利方，赚得盆满钵满，旗下曲妥珠单抗与帕妥珠单抗在HER2靶向药物销售额市场中分别占据第一名和第二名，两者共包揽八成市场，销售额也遥遥领先其他药物。

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　2021年全球HER2靶向抑制剂市场主要药物及其市场份额

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　2.HER2靶向治疗药物市场

　　美国和欧洲五国是HER2靶向药物的主要市场，中国市场潜力大增速第一，随着曲妥珠单抗专利到期等，中国市场存在较大变数

　　HER2靶向药物全球各主要地区销售额占比（亿美元）

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　3.HER2靶向药物中国市场

　　HER2靶向药物中国市场表现亮眼，HER2-ADC增长迅速，随着HER2靶向药物进入国家医保目录，后期仍将保持高增长

　　在中国市场，HER2靶向药物的销售额表现为逐年持续递增，同比增长均超20%，最高达到66%。2021年HER2靶向药物的销售额达到133亿人民币。罗氏制药依旧是HER2靶点的龙头企业，其曲妥珠单抗与帕妥珠单抗表现依然非常突出，特别是曲妥珠单抗，占据HER2靶向药物的一半市场，完全碾压其他药物。

　　HER2靶向药物中国销售情况（亿人民币）

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　HER2靶向药物中国市场销售概况

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　据统计，2019年，乳腺癌主要治疗药物的市场规模为200亿元，其中HER2靶点销售额排第一，占据整个市场的近半壁江山。据预测，未来乳腺癌治疗药物市场规模还将不断扩增，2029年将达到477亿美元，相对应的，HER2靶向药物的市场规模也将随之上涨，市场潜力巨大。

　　乳腺癌主要治疗药物类型及市场规模预测（十亿美元）

　　截图来源：药融云《HER2靶点市场前景及未来管线小结》药物报告

　　在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、宫颈癌、胆道癌等多个瘤种均存在HER2基因的异常表达，HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

　　由于HER2不存在特异配体, 因此其抗体主要通过阻断受体二聚活化和介导免疫系统杀伤效应来抑制肿瘤细胞。目前已上市的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗结合于II区域IV区二聚化关键位点从而起到明显的抑制作用。

　　2021年，HER2靶向治疗药物市场规模超过百亿美元，其中罗氏制药较早上市的单抗药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗占到市场81.6%，目前以Trastuzumab deruxtecan（Enhertu®）、Trastuzumab Emtansine（Kadcyla ® ）和disitamab vedotin（爱地希® ）为代表的HER2-ADC相比单抗兼具单抗的高特异性和小分子毒素的强杀伤力，肿瘤患者ORR和PFS数据更优、副作用更低，因此表现出很强的竞争力。

　　目前以HER2为代表的ErbB受体仍是非常重要的肿瘤治疗靶点, 尽管随着抗体技术的发展, 针对这些受体的特异抗体及治疗策略不断推陈出新，如目前已上市的mAb、ADC、改良型单抗（如马吉妥昔单抗-Fc优化型），及在研发管线中的双抗、HER2多肽疫苗、CAR-T、改良型单抗、抗体模拟蛋白等，该靶点由于其广谱性是肿瘤领域热门靶点，抗体产生的耐药性和毒副作用仍然是治疗过程中亟需解决的问题。