早期胚胎发育新模型：人类胚胎装配体

撰文 | 十一月

目前人们对于人类胚胎植入和原肠胚形成的分子机制尚缺乏了解，主要是由于人类胚胎研究技术不成熟以及相关伦理政策的限制。目前已经报道了类胚胎等衍生的模型，可以模拟胚胎发生的过程，但胚胎植入过程仍然很难复现。

2022年6月2日，美国洛克菲勒大学Ali H. Brivanlou研究组、Eric D. Siggia研究组、Mijo Simunovic（第一作者）合作在Cell Stem Cell上发表了文章In vitro attachment and symmetry breaking of a human embryo model assembled from primed embryonic stem cells，通过将人类胚胎干细胞来源的极化上皮细胞与胚胎外组织共同培养的方式建立人类胚胎植入后研究模型，该装配体（Assembloids）能够模拟的胚胎植入前后对称性打破的过程，并通过单细胞测序方式确认产生了与人类原肠胚转录相似的细胞。

由人类胚胎干细胞构建胚胎组织发生模型在不违反伦理政策的情况下，为早期胚胎发育的研究提供了新的途径。通过多步化学诱导的方法可以将人类胚胎干细胞转化为类胚胎，包括外胚层、滋养层等结构【1-4】。另外也有人通过细胞重编程或者共培养的方式建立人类胚胎研究模型。虽然naive细胞分化产生胚胎外（Extraembryonic， xEM）组织的潜力不受限制，但是想要获得这些模型仍然不是易事。

作者们所建立的模型是通过两个单独的事件合并而成：第一，极化的人类胚胎干细胞衍生的的外胚层【5】；第二，人类胚胎干细胞所产生的胚胎外组织xEM（图1）。作者们使用的是软基质，在该基质上诱导产生GATA3+和GATA6+细胞的混合物。通过FGF2在软基质上分化细胞，可以使细胞群体多样化，从而显著增加GATA6的表达。GATA3+和GATA6+的表达可以用于确认来自不同胚层或者xEM的信号。

图1 建立人类胚胎装配体的步骤

进一步的，作者们希望对从软基质上获得的诱导装配体进行刻画，因此对装配体进行了单细胞测序。作者们发现在软基质上提取人类胚胎干细胞来源xEM细胞显示出胚胎外组织的转录特征，另外具有外胚层的转录组以及表现出滋养层细胞的潜能等，能够概括10天龄的人类胚胎的关键信号特征。

随后作者们行了人类胚胎装配体自组装实验，将三维外胚层球状体与单细胞分类的胚胎外组织xEM细胞进行混合。作者们尝试了不同的混合步骤，比如通过将这些组分添加到96孔低吸附板中，混合后第二天所有的组装体都呈现均匀的圆形结构；另外也可以的通过将100个外胚层小球与1M个xEM细胞在6孔板中进行混合，然后在第二天检测其自组装形成的装配体。体外所形成的装配体能够模拟体内附着过程以及打破对称的过程（图2）。

图2 体外胚胎装配体打破BRA/SOX2对称性

总的来说，作者们通过将人类极化的外胚层细胞与胚胎外组织进行预组装的方式，对人类胚胎10天龄的胚胎发育着床以及对称性打破的过程进行模拟，在遵守伦理政策的情况下提出了新的可行性模型与研究方法。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.05.001

制版人：十一

参考文献

1. Sozen, B., Jorgensen, V., Weatherbee, B.A.T., Chen, S., Zhu, M., and Zernicka-Goetz, M. (2021). Reconstructing aspects of human embryogenesis with pluripotent stem cells.Nat. Commun.12, 5550.

2. Yanagida, A., Spindlow, D., Nichols, J., Dattani, A., Smith, A., and Guo, G. (2021). Naive stem cell blastocyst model captures human embryo lineage segregation. Cell Stem Cell28, 1016–1022. e4.

3. Yu, L., Wei, Y., Duan, J., Schmitz, D.A., Sakurai, M., Wang, L., Wang, K., Zhao, S., Hon, G.C., and Wu, J. (2021). Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells.Nature591, 620–626.

4. Kagawa, H., Javali, A., Khoei, H.H., Sommer, T.M., Sestini, G., Novatchkova, M., Scholte Op Reimer, Y., Castel, G., Bruneau, A., Maenhoudt, N., et al. (2021). Human blastoids model blastocyst development and implantation.Nature601, 600–605.

5. Simunovic, M., Metzger, J.J., Etoc, F., Yoney, A., Ruzo, A., Martyn, I., Croft, G., You, D.S., Brivanlou, A.H., and Siggia, E.D. (2019). A 3D model of a human epiblast reveals BMP4-driven symmetry breaking.Nat. Cell Biol.21, 900–910.

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