例例声辉｜晚期子宫内膜癌复发后化疗+靶向“劳而无功”，加用恩沃利单抗实现“逆袭”

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“2022子宫内膜癌诊疗规范中国行”广州站带来精彩病例！

子宫内膜癌在中国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，据2019年国家癌症中心统计，中国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万[1]。2022年4月-2022年12月，在先声药业的鼎力支持下，北京慢性病防治与健康教育硏究会开展“2022子宫内膜癌诊疗规范中国行”系列活动，旨在推动规范子宫內膜癌临床诊疗路径，促进学科间学术沟通交流，提升国内诊疗水平，造福更多患者。

在晚期子宫内膜癌治疗困境的背景下，更加迫切地需要凝聚多位专家的力量，5月27日，由北京慢性病防治与健康教育研究会和广东省医学会联合主办的“2022子宫内膜癌诊疗规范中国行”广州站如期举行，众多大咖在会上畅谈子宫内膜癌的诊疗难点及前沿问题，盛会共享，会议上有的语句直抵人心，有的建议醍醐灌顶，有的让人感触颇深，高光时刻连续不断，也有专家结合临床实践中的病例分享诊疗经验，其中河北医科大学第四医院付亚伟医生带来的一个精彩病例引起多位教授的激烈讨论，与会专家纷纷表达自己观点。

尽管67%的子宫内膜癌患者处于疾病早期，且5年总生存率为81%，但ⅣA和ⅣB期患者5年总生存率分别为17%和15%。尽管晩期或复发性子宫内膜癌使用细胞毒药物、靶向药物、激素或姑息性放疗治疗，但其总生存率仍然很低，大约30%的原发子宫内膜癌为高突变性微卫星不稳定（MSI-H）型，13%~30%的复发性子宫内膜癌为MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）型。免疫治疗的应用有望改善该类患者的治疗结局[2]。付亚伟医生在会上分享了一例相关的临床真实病例。

病例回顾

埋下隐患：首次入院NACT后行手术，术后化疗1程后未继续治疗

一般情况

患者为68岁女性，因“绝经后阴道不规则出血3个月”于2020年6月就诊。既往有高血压、2型糖尿病病史。24岁结婚，育3女，初潮16岁，行经期为5天，月经周期为28-30天，绝经年龄为51岁。家族史无特殊。

入院检查

• 查体：外阴，阴道（-），子宫前位，稍大，质中，活动度尚可，双附件区未触及明显肿物。

• 诊刮病理：低分化子宫内膜样癌。

• 盆腔核磁：子宫内膜增厚，肿瘤大小约2.7*1.8*3.4cm，肌层浸润>1/2，盆腔多发肿大淋巴结。

• 胸腹部CT：腹腔肠管间多发囊实性肿物，腹膜后多发增大淋巴结，脾脏后缘可见类圆形结节，考虑转移，肝右后叶结节，考虑转移。

• 化验：CA125：214.4 U/mL

图1. 2020年6月盆腔核磁+胸腹部CT

诊断：低分化子宫内膜样癌IVB期？

诊刮病理为低分化子宫内膜样癌，胸腹多发转移，后续该如何治疗？

分别于2020年6月15日、2020年7月8日、2020年7月30日给予患者三次TC方案NACT。2020年7月8日、2020年7月30日复查CA125分别为132 U/mL、58 U/mL。复查CT示盆腹腔肿物较前缩小，腹膜后增大淋巴结，脾脏后缘结节，肝右后叶结节，均较前缩小。

2020年8月给予患者全子宫双附件、部分盆腔腹膜+盆腔肿大淋巴结+大网膜切除+脾切除+肝肾隐窝结节切除术，术后病理示子宫内膜样癌，免疫组化示CK7（+），Vimentin（+），p16（+），ER（灶性+），PR（-），P53（野生型），Ki67（55%+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），MLH1（+），G3。临床标记处均可见癌转移。术后化疗1程后，患者未继续治疗。

来势凶险：多发转移二次入院，化疗+靶向“停滞不前”

一般情况

患者因“低分化子宫内膜样癌IVB期术后1+年，腹胀2+月”于2021年12月就诊。

入院检查

• 查体：已婚经产型外阴，阴道（-），阴道残端可触及已大小约8cm*5cm*5cm质韧肿物，边界欠清，活动度差，无压痛。

• PET/CT：腹盆腔腹膜弥漫性增厚，局部呈饼状，周围可见多发小结节影，考虑恶性病变。腹盆腔内肠管间隙、两侧腹股沟区可见多发大小不等淋巴结，考虑淋巴结转移。右侧骶髂关节髂骨面可见溶骨性骨质破坏，考虑骨转移可能性大。腹盆腔积液。

• 化验：CA125：105 U/mL

图3. 2021年11月24日 PET/CT

诊断：去分化子宫内膜癌IVB期术后复发

患者术后多病灶广泛转移，该如何治疗？

分别于2021年12月24日、2022年1月16日、2022年2月9日给予三次TC方案化疗+贝伐珠单抗，2022年1月16日、2022年2月9日复查CA125分别为45.99 U/mL、22.44 U/mL。

图4. 三次化疗+贝伐珠单抗期间超声

图5. 化疗3程后CT

柳暗花明：加用恩沃利单抗“冲云破雾”

图6. 基因检测

后续于2022年2月12日至2022年4月26日，每周给予患者恩沃利单抗200mg，皮下注射，同时分别于2022年3月3日、2022年3月25日、2022年4月17日继续给予患者三次TC方案化疗+贝伐珠单抗。2022年3月3日、2022年3月25日、2022年4月17日复查CA125分别为21.39 U/mL、19.77 U/mL、12 U/mL。至最后一次随访时，患者尚无不良反应。

图7. 给予化疗+恩沃利单抗后CT

群儒舌战：恩沃利单抗引发深思

付亚伟 医生

付亚伟医生最后总结道，晚期子宫内膜癌多病灶复发，治疗棘手，多种药物联合治疗，可能会更获益。采用免疫药物治疗晚期子宫内膜癌，需要更深入的探索和更多的实验数据支持。

由此，其他与会专家也对此发表了看法。

李元成 教授

汕头大学医学院附属肿瘤医院李元成教授谈道，患者复发后患者检测为MSI-H，而此前中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序批准了PD-L1抑制剂恩沃利单抗上市，用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗，该患者恰好符合其适应证，对该患者给予其皮下注射，获得较好的效果。

白守民 教授

中山大学孙逸仙纪念医院白守民教授指出，患者NACT后行手术治疗，术后仅仅行化疗1程后未继续治疗，很快复发，先给予化疗+靶向治疗，病灶仅有略微缩小，无明显效果，而加用恩沃利单抗免疫治疗后，从影像学上可观察到病灶几乎完全退缩。MSI-H肿瘤突变负荷增加，对应的PD-1和PD-L1表达增高，患者更易从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。也有学者认为，MSI-H可作为免疫治疗反应的生物标志物，使晚期子宫内膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治疗，并从中获益。

樊俐俐 教授

海南省肿瘤医院樊俐俐教授谈道，该患者复发后通过化疗+靶向治疗+免疫治疗获得不错的疗效。子宫内膜癌细胞和肿瘤微环境已被证实可以调节免疫应答。突变负荷加重、肿瘤渗透性淋巴细胞增加和PD-L1表达增加三者相结合起来，使得子宫内膜癌成为免疫治疗介入的理想目标。鉴于原发和复发子宫内膜癌中MSI-H型或dMMR型的比例，使用单一ICB（免疫检查点阻断）疗法、ICB联合化疗，以及ICB治疗联合靶向治疗，可以促进晚期子宫内膜癌的抗肿瘤免疫应答。该病例就是联合方案应用很好的一个实例。

张辉 教授

河北医科大学第四医院张辉教授分享个人见解，患者复发后通过基因检测示为MSI-H和高肿瘤突变负荷（TMB-H），通过恩沃利单抗Ⅱ期试验可知，患者适合该方案治疗，并且后续治疗也证明其疗效，目前患者病情稳定。恩沃利单抗是国产皮下注射PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI），该患者使用3月余，副作用较少，疗效不错，其他ICI容易出现的皮疹、甲减的副作用较少，展现了其可控的安全性。除此之外，恩沃利单抗打破了既往的PD-1/PD-L1抑制剂静脉输注的给药模式，皮下注射的给药方式为患者用药带来了极大的便利，甚至患者可以自行给药。

孔北华 教授

山东大学齐鲁医院孔北华教授分析道，目前子宫内膜癌免疫治疗进步很大，ICI的临床试验集中在晚期转移复发的子宫内膜癌一线治疗失败后的患者，大量数据显示，MSI-H或dMMR的患者使用ICI单药，有较好的客观有效率（ORR）和反应时间；如果患者生物标志物为阴性，可以加用小分子酪氨酸激酶抑制剂。恩沃利单抗是我国首个获批的、也是全球首个获批的皮下注射的PD-L1抑制剂。关键临床II期试验的103例患者中，恩沃利单抗的ORR和反应时间不逊于已上市的同类型药物，103例患者中有6例生物标志物阳性的子宫内膜癌患者，5例患者达到部分缓解（PR）甚至完全缓解（CR），ORR达到83%。可喜的是，三级以上的药物相关治疗期间不良事件（TEAE）仅占16%。未观察到免疫性肺炎、免疫性结肠炎。该药物为相关的患者提供了全新的治疗选择，展现了持久的抗肿瘤活性、优越的便捷性和良好的安全性。同时也希望将来恩沃利单抗开展更多的临床试验以积累更多的临床数据，覆盖更多的患者。

刘继红 教授

中山大学附属肿瘤医院刘继红教授总结，近年来，子宫内膜癌发病率呈上升趋势，因此更应该重视其规范治疗。子宫内膜癌免疫治疗有一定的前景，注意严格掌握免疫治疗药物的适应证。MSI-H患者普遍对化疗不敏感，容易出现转移。而该患者术后出现转移后，使用化疗+靶向治疗+恩沃利单抗后取得了不俗的疗效。

恩沃利单抗的创新性和临床应用已经得到了国内众多领域内专家的认可，相比现有的同类药物，恩沃利单抗的皮下注射剂型具有差异化优势。许多肿瘤患者在病情得到控制时，频繁前往医院随访、多次长时间的静脉输注严重影响患者的生活质量。而恩沃利单抗凭借其独特的优势，降低了患者用药的经济、时间成本，提高了患者的生活质量，保障了用药安全。今后基于恩沃利单抗的联合治疗、患者全程管理的优化等等，或将丰富、扩大免疫治疗给众多实体瘤患者所带来的疗效。

病例提供医生简介

付亚伟 医生

河北医科大学第四医院妇科住院医师

自工作以来，主要从事妇科肿瘤的手术治疗，以及个体化治疗，涉及化疗、靶向治疗、免疫治疗等，熟练掌握妇科领域治疗方案。

参考文献：

[1]Cancer Genome Atlas Research Network,Kandoth C,Schultz N,et al.Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma.[J].Nature.2013 May 2;497(7447):67-73.

[2]李宁翻译, 张玢琪翻译. 免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的应用[J]. 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(2):4.

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