【合成】南通大学吴新星课题组Chem Commun.：钯催化羰基化反应合成氮杂吲哚啉衍生物

近日，南通大学吴新星副教授课题组在Chem. Commun.上报道了一种钯催化Heck环化/羰基化反应合成氮杂吲哚啉和呋喃氮杂吲哚啉的新方法。值得一提的是，该方法可实现所有的四种氮杂吲哚啉异构体。此外，通过对反应底物的简单调整，利用钯催化后的分子内还原环化还可实现一系列呋喃氮杂吲哚啉化合物的合成。该文章链接：DOI：10.1039/D2CC02152H。

图1. 含氮杂吲哚骨架的生物活性分子

氮杂吲哚啉骨架广泛存在于多种生物活性分子和天然产物中，有着显著的生物和药物活性。然而，由于吡啶环上细微的电子效应干扰，导致众多高效合成吲哚的方法：如Fischer合成法和Friedel-Crafts合成法等，无法应用于氮杂吲哚啉类化合物的合成。此外，很少有方法报道能够同时实现四种氮杂吲哚啉异构体。近年来，过渡金属催化C-X或C-H键的羰基插入反应已成为实现高附加值羰基化合物最直接有效的方法之一。然而，CO气体存在固有的不安全属性，因此，发展安全高效的替代羰源具有非常实用的应用前景。吴小峰和Beller教授等课题组在该领域做出了显著的贡献，开发了众多的羰基化反应前体，如：均三甲酸苯酚酯、六羰基合钼等。受前期工作的启发，近日，南通大学吴新星副教授课题组发展了一种钯催化多米诺环化与甲酸酯的原位羰基化反应实现氮杂吲哚-3-乙酸酯的合成策略。

图2. 研究背景及本文的工作

首先，作者以苄基保护的含末端双键的氨基吡啶1a和甲酸苯酯2a为模板底物进行反应条件的筛选和优化。通过对溶剂筛选表明，MeCN是最佳的反应介质，能够以48%的产率分离得到目标分子。紧接着筛选不同的碱，Na2CO3和Et3N没有表现出更好的反应效果，而Cs2CO3、tBuOLi、tBuOK和Li2CO3 对该反应无效。随后，通过对配体的考察发现P(2-furyl)3比P(p-tolyl)3、P(p-FC6H5)3和PCy3更能促进反应的转化。当选用Pd(TFA)2作为金属催化剂时，可以获得73%的理想产率，其他钯催化剂如Pd2(dba)3和PdCl2导致反应产率降低。最后，调整反应温度和催化剂的量并没有显著提高反应产率，如：当缩短反应时间为10个小时，反应的产率下降到63%。综上，最佳反应条件为：5 mol%的Pd(TFA)2，10 mol% 的P(2-furyl)3，3.0当量的K2CO3，MeCN为溶剂，Ar条件下80℃反应16小时。

图3. 反应条件的优化

在最佳反应条件下，作者研究了氨基吡啶的底物范围。首先，用碘取代吡啶环上的溴，收率略有提高，达到79%。在该串联羰基化反应中，甲基取代基在吡啶环上的不同位置都能适用于反应体系，以中等收率转化为相应的目标产物(3b、3c、3h和3i)。卤素（如Cl和F）也可顺利地提供产物3d和3e。吸电子的三氟甲基以及给电子的苯环作为取代基时，也能得到理想的产物3f和3j。甲基和对甲苯磺酰基保护的氨基吡啶也兼容于该反应体系（3g-3i）。遗憾的是，含活泼N-H键的底物不能转化为对应的产物。此外， 4-氮杂吲哚啉、5-氮杂吲哚啉和6-氮杂吲哚啉（3k-3m）能以满意的收率成功获得。通过对氮杂吲哚啉家族四种异构体的有效合成，进一步表明了该反应体系的普适性。

图4. 底物范围的考察

此外，由于呋喃氮杂吲哚啉骨架在生物活性分子或天然产物中结构的特殊性，作者决定将上述发展的方法应用于呋喃氮杂吲哚啉类衍生物的合成。通过对反应底物的简单调整，作者利用N-吡啶丙烯酰胺1和甲酸苯酯2a作为反应组分，LiAlH4作为还原剂，通过钯催化后的分子内还原环化可以以中等至良好的收率合成三元并环结构的呋喃氮杂吲哚啉化合物。该反应中原料简单易得，操作过程简单，反应效率高。

图5 呋喃氮杂吲哚啉衍生物的合成

为了探索该方法是否存在放大合成的价值，作者设计了克级反应，以64%的产率实现了3.0 mmol底物的反应规模。此外，作者研究了目标产物的拓展应用性，通过官能团转化容易地实现了羧酸和酰胺类化合物（5和6）。

图6 克级反应和衍生转化

最后，作者提出了可能的反应途径。配体存在下形成的活性Pd(0)物种对底物1a的碳-卤键氧化加成形成芳基钯中间体A，中间体A发生分子内Heck环化形成烷基钯中间体B。随后，甲酸苯酯2a在碱作用下产生的CO插入到物种B中，形成酰基钯物种C。最后，中间体C被体系中产生的酚氧负离子亲核捕获产生最终的产物3a，同时释放出活性的Pd(0)物种，催化下一循环过程。

图7 可能的反应途径

总结：吴新星课题组发展了一种氮杂吲哚啉骨架的合成新方法，该方法可以实现四种氮杂吲哚异构体的构建。该反应具有良好的官能团兼容性和底物范围。同时，该方法也可应用于具有三元并环结构的呋喃氮杂吲哚啉骨架的合成，可能为天然产物或新药物中类似骨架的构建提供有价值的应用参考。

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