【醍醐音】之徐菲教授：曲帕双靶皮下制剂引领HER2阳性乳腺癌治疗模式新变革

众所周知，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶方案是HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。为了使患者获得更好的治疗体验，提升患者生活质量，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂（Fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection-PH FDC SC）应运而生。凭借灵活便捷的给药方式及同样卓越的疗效和安全性，PH FDC SC已在多个国家获批上市，并改写了NCCN乳腺癌诊疗指南，革新了HER2阳性乳腺癌靶向治疗模式。对此，医脉通特别邀请到中山大学附属肿瘤医院徐菲教授为我们分享PH FDC SC的应用前景以及HER2阳性乳腺癌靶向治疗模式的转变。

徐菲 教授

• 中山大学附属肿瘤医院主诊教授、副主任医师、硕士导师

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）青年专家组成员

• 广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员兼秘书

• 广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书

• 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常务委员

• 广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员

• 广州抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

• 广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员

• 广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员

医脉通：请您介绍一下目前我国HER2阳性乳腺癌的治疗现状如何，以及从患者获益出发，还有哪些可以继续改进的空间？

徐菲教授

在我国，乳腺癌发病率高居女性肿瘤的首位，且发病率一直呈现上升趋势，相应HER2阳性乳腺癌患者数量也在不断增长。在抗HER2药物问世之前，HER2阳性乳腺癌的治疗是非常困难的。随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物的出现，尤其是曲帕双靶联合治疗方案的广泛应用使HER2阳性乳腺癌患者的生存得到显著提升。NeoSphere研究¹、APHINITY研究²和CLEOPATRA研究³⁻⁴也都证实，对于HER2阳性乳腺癌，不论是早期新辅助或辅助治疗，还是晚期治疗，曲帕双靶方案都可进一步提高疗效，延长患者生存。所以，临床中曲帕双靶方案对于乳腺癌患者的帮助非常大，已成为HER2阳性乳腺癌的基石用药。

图1 曲帕双靶治疗方案获得诸多证据支持¹⁻¹⁹

通过对于患者接受曲帕双靶治疗的观察，我们发现该治疗方案还有很多的提升空间。首先，目前曲帕双靶治疗是静脉给药，每三周一次，意味着患者必须每三周要去医院治疗一次，长期奔波于医院，然后排队、输液，这对于患者而言非常不方便。其次，反复的静脉创伤不仅给患者带来不适，还会增加感染等并发症的概率。另外，现在疫情期间，很多患者很难去到大型医院进行治疗，往往只能到一些社区诊所，然而，社区诊所对于曲帕双靶静脉输注的经验有限，这也限制了患者能够按期足量使用药物的可能性。

医脉通：PH FDC SC是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+透明质酸酶三合一固定剂量皮下注射制剂，请您结合药物成分及作用机制，谈谈PH FDC SC的特点和优势？

徐菲教授

皮下注射制剂确实会给患者带来很大的方便性，但以往单抗类药物进行皮下注射还是蛮有难度的，尤其是将两种单克隆抗体（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗）同时大剂量皮下给药是更困难的。令人欣慰的是，一些新的制药工艺的改进使得曲帕双靶皮下给药成为可能。其中一个重要原因是重组人透明质酸酶（rHuPH20）的合并应用，其半衰期较短，具有暂时性和可逆性效应，可暂时性地降解注射部位的透明质酸，改变皮肤间质结构，提高组织通透性，允许大体积（> 1 mL）皮下注射给药，同时提升药物在组织间的扩散和传递效率。所以，透明质酸酶在实现曲帕双靶皮下给药方面起到至关重要的作用。

相比曲帕双靶静脉输注，PH FDC SC有以下几点优势：第一，PH FDC SC是固定剂量，不需要进行剂量计算和配置，可以使剂量错误的风险大大降低，减少药物浪费。第二，PH FDC SC给药时间（5-8 min）和观察期（15-30 min）更短，可减轻患者、护理人员和医生的负担，缓解输注中心的压力。第三，皮下给药的侵入性较小（单次皮下注射)，可使患者免于静脉输注相关疼痛、瘀伤和刺激性。第四，皮下给药的方式更为简单、便捷，不需要额外的静脉输液设施，一般社区门诊都可以进行皮下制剂的注射，甚至于部分患者可以在专业医护人员的指导下在家自行给药，这是一个特别重要的优势，尤其是对于疫情管控地区。

图2 PH FDC SC vs. P+H IV的优势比较3,5,6,20-22

医脉通：您刚才提到PH FDC SC相比静脉给药具有很大优势，那么PH FDC SC有哪些临床证据支持呢，可否请您详细解读一下？

徐菲教授

作为临床医生，对于一种治疗方案给药模式的改变，除优势外，更关注的是疗效会不会产生一些损耗以及耐受性如何。对此，FeDeriCa研究²³与PHranceSCa研究²⁴相继证实PH FDC SC的疗效与安全性不劣于帕妥珠单抗+曲妥珠单抗静脉输注（P+H IV），且患者更倾向于选择皮下制剂。

FeDeriCa研究²³是一项评估PH FDC SC vs. P+H IV的药代动力学、有效性和安全性的III期研究。结果显示，PH FDC SC在药代动力学、疗效和安全性上与P+H IV一致：PH FDC SC组第7周期帕妥珠单抗血清药物谷浓度非劣效于帕妥珠单抗静脉输注；PH FDC SC组的总病理完全缓解（tpCR）率与P+H IV组几乎相同；PH FDC SC的安全性特征与P+H IV相当，与既往曲帕双靶联合化疗研究一致，未发现新的安全性信号，且治疗组间的心脏安全性无显著性差异，不同体重组间的不良事件发生率均衡。该研究证实了PH FDC SC与P+H IV的疗效等效性和安全性。

图3 FeDeriCa研究的药代动力学结果

图4 FeDeriCa研究的tpCR结果

此外，PHranceSCa研究²⁴探讨了患者对于PH FDC SC与P+H IV的选择偏好问题。结果显示，所有接受治疗的患者中85%的患者更倾向选择PH FDC SC，且倾向PH FDC SC的患者多数（93％)为非常强烈或相当强烈的偏好，87%的患者在治疗持续期选择PH FDC SC完成治疗。而且，PHranceSCa研究再次印证了PH FDC SC的安全性，在这项研究中研究者报告的不良事件与既往P+H IV和PH FDC SC研究报道一致。

基于这两项研究数据，2020年6月，PH FDC SC获得FDA批准，用于治疗转移性或早期HER2阳性乳腺癌患者。随即，首次被列入2020年V5版NCCN乳腺癌诊疗指南，指出PH FDC SC可以代替静脉注射帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗全身治疗。

医脉通：在您看来，PH FDC SC的问世使HER2阳性乳腺癌治疗模式发生了怎样的转变？立足中国国情及结合参与FDChina研究的经历，请您畅想一下未来PH FDC SC在中国上市会为国内HER2阳性乳腺癌患者带来哪些获益？

徐菲教授

PH FDC SC出现后HER2阳性乳腺癌的治疗理念可能会有所不同。因为PH FDC SC是皮下注射制剂，相比静脉输注，疗效和安全性都是等同的，且在给药方式上有显著改进，大大提升了给药的便利性，尤其是在新冠疫情这个特殊时期，患者和医生可能更容易接受这种更加简便的新选择。此外，对于一些靶向治疗的伴侣用药也可能会有一些治疗策略选择方面的影响，临床医生可能会更倾向于采用皮下加口服给药的方式，这样患者就完全不需要静脉输注了。

FDChina研究²⁵是一项在中国HER2阳性早期乳腺癌患者中评估PH FDC SC联合化疗 vs. P+H IV联合化疗的药代动力学、疗效和安全性的III期临床研究，共纳入200例患者，在中国18家中心进行，研究结果即将在2022 ESMO ASIA会议揭晓。

图5 FDChina研究设计

我们中心也参与了这项研究，从我们中心入组的几例患者中，我们深切感受到了PH FDC SC的便利性，以及与既往曲帕双靶静脉输注基本一致的疗效和安全性。

总体而言，患者应用的感受、局部注射不舒服的症状、相应的医疗资源的损耗等都较以往静脉给药有很大程度的改善。我们期待PH FDC SC尽早在中国上市，给中国乳腺癌患者和医护人员带来便利，改善患者生存获益的同时提高患者治疗体验，节约就诊治疗时间，释放医疗资源，并在疫情常态化防控下提供社区门诊治疗或居家用药的可能，进而减轻患者和医护人员的负担。

*文中的缩写词对照：PH FDC SC：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂；P+H IV：静脉注射帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗；P IV：静脉注射帕妥珠单抗；H IV：静脉注射曲妥珠单抗；SC：皮下注射；IV：静脉注射

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编辑：Max

排版：游士

执行：Uni

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