PSA深度速降，OS长久“珂”期，阿帕他胺+ADT为晚期mHSPC患者带来PSA 0ng/ml治疗突破 | 经典病例

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精彩病例~

该病例是一名转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）老年患者，在给予阿帕他胺+雄激素剥夺疗法（ADT）治疗2个月后，患者PSA降幅>90%，实现PSA深度速降。在后续维持治疗中，PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前该例mHSPC患者已接受阿帕他胺+ADT方案治疗16个月，并持续随访中，患者耐受性良好，药物安全性高。该方案令患者实现了PSA“0”的治疗突破，带来长期生存希望。

病例回顾

▎基本情况

• 男性患者，75岁；

• 2020年11月起出现“尿频、尿急”不适，来我院就诊检查；

• 社区体检泌尿系B超提示：右肾错构瘤；左肾结石；前列腺增生钙化，大小约6.4*4.7*5.5cm，重约83g，残尿量136ml；

• 既往史：患者2糖型尿病史6年余；腰椎间盘突出病史；左眼视网膜脱落病史；

• 实验室检查：TPSA>120ng/ml，FPSA>10ng/ml（2020-11-03）。

▎病史介绍

2020年11月6日前列腺MRI检查提示：前列腺不规则增大，突向膀胱，前列腺呈软组织团块影，中央区与外用带分界不清。考虑前列腺癌累及双侧精囊可能性大，不排除肿瘤侵犯膀胱。盆腔及腹股沟多发结节，考虑肿瘤淋巴结转移。左侧坐骨骨髓异常信号影，考虑肿瘤骨转移可能。

图1 患者MRI影像报告

2020年11月11日行会阴模板定位下前列腺饱和穿刺活检术，前列腺腺癌Gleason评分：5+5=10分。

图2 前列腺穿刺活检结果

2020年11月25日完善PET-CT检查提示：左颈部及腹部多发增大淋巴结影，代谢异常增高，考虑为转移；骶骨右侧、左侧坐骨见异常浓聚，考虑为转移。

图3 患者PET/CT影像报告

▎疾病诊断

转移性激素敏感性前列腺癌，临床分期：T4N1M1。

▎治疗方案及疗效评估

患者于2020年12月2日开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD治疗；2个月后，患者tPSA由治疗前的>120ng/ml下降至1.11ng/ml，降幅大于90%，实现PSA深度应答。在后续治疗中，患者PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前患者已接受药物治疗16个月，截止2022年4月患者随访PSA仍保持在0ng/ml。

图4 治疗期间PSA随访结果

▎不良反应管理：患者治疗过程中，药物耐受性良好，无不良事件发生

病例分析

该高龄男性患者，因“尿频、尿急”入院接受治疗。入院时tPSA>120ng/ml。MRI检查提示：前列腺不规则增大，突向膀胱。且考虑肿瘤淋巴结及骨转移可能。随即安排行前列腺穿刺及PET-CT检查后确诊为：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），肿瘤分期：T4N1M1。根据《2020 CSCO前列腺癌诊疗指南》推荐，患者于2020年12月开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD治疗。

进行治疗2个月后，患者tPSA由治疗前的>120ng/ml下降至1.11ng/ml，降幅>90%，PSA深度应答。在后续治疗中，患者PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前，患者已联合药物治疗16个月，截止2022年4月患者随访PSA仍保持在0ng/ml，目前患者仍持续随访。该位真实世界的mHSPC患者的治疗案例，凸显了阿帕他胺+ADT治疗，为患者带来的PSA深度缓解与持续控制，极大程度延长了患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，凭借该方案良好的疗效与安全性为患者带来了显著的生存获益，且这种获益仍在持续。

前列腺癌患者在经历传统内分泌治疗后，几乎所有mHSPC患者均将进展为mCRPC。一旦患者进入mCRPC阶段，肿瘤进展将更为迅速，疗效及预后将会更差。因而，有效延长患者进展至mCRPC的时间，是前列腺癌患者获得长期生存的关键。凭借良好的雄激素受体（AR）亲和力和抗肿瘤活性，第二代AR抑制剂阿帕他胺+ADT的治疗，已经成为目前mHSPC患者的“标准治疗方案”。2021年ASCO-GU公布的TITAN研究[1]最终分析结果也表明，阿帕他胺+ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低48%的死亡风险，患者4年生存率从38%显著提升至65.2%。使得这一联合治疗方案，成为mHSPC患者获得良好生存获益的基石。该治疗方案的优秀疗效与安全性，在上述病例中也得到了充分印证。

病例提供专家介绍

刘冉录 教授

天津医科大学第二医院

• 泌尿外科，医学博士，主任医师，博士研究生导师

• 天津市泌尿外科研究所前列腺疾病研究室副主任

• 天津医大二院泌尿外科前列腺疾病PI，前列腺癌亚专业组主诊医师

• 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）微创学组委员

• 中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会（CACA-GU) 青年委员

• 天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员

• 天津市医学会泌尿外科分会青年委员会副主任委员

• 天津市医学会泌尿外科分会老年前列腺疾病学组副组长

• 天津市天津市医学会泌尿外科分会机器人学组委员

• 天津市抗癌协会常务理事

专家点评一

长期以来，在临床前列腺癌患者的诊疗过程中。PSA作为一项便捷、快速、易监测的体现疾病进展情况的指标，其重要性已被无数研究及临床实践验证。在前列腺癌初筛、诊断、治疗及疗效评估方面均发挥着重要的作用。而对于前列腺癌患者实现快速、深度的PSA下降，并能够长期维持在极低水平对于远期生存获益价值重大。

早在2006年，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志的SWOG 9346研究[2]，就为我们揭示了在前列腺癌患者治疗中PSA水平与预后的相关性。患者在接受7个月治疗后，达到PSA≤0.2ng/ml的患者，中位OS可长达75个月，仅1/3死亡。而0.2＜PSA≤4.0ng/ml的患者，中位OS仅44个月，近半数死亡。PSA＞4.0ng/ml的患者，中位OS更是骤降到13个月，幸存患者仅1/6。在近期TITAN研究的事后分析中也能够发现，经阿帕他胺治疗的mHSPC患者PSA＜0.2 ng/mL的相比于未达到的患者，死亡风险降低83%（HR 0.17，P＜0.0001），且能够显著延长患者OS。可见PSA深度、长期缓解对于前列腺癌患者预后的改善至关重要。

TITAN研究数据显示，阿帕他胺+ADT治疗组患者3、6、12个月PSA下降至≤0.2 ng/ml应答的患者比例分别为51%、61%、64%，显著优于ADT组的18%、21%和23%。联合治疗组患者达到PSA≤0.2 ng/ml的中位时间仅为1.9个月。上述优秀的PSA缓解效果在该病例的治疗中得到了印证，患者在接受阿帕他胺+ADT治疗仅仅持续2个月后，PSA由治疗前的>120ng/ml快速降至1.11ng/ml，降幅>90%。而在延缓发生PSA进展方面，该患者的后续治疗中PSA更是降至0ng/ml且长期稳定维持，这无疑是获得良好预后的关键证据。

而在阿帕他胺、阿比特龙和恩扎卢胺治疗mHSPC患者疗效的真实世界研究中[3]，阿帕他胺+ADT治疗组3、6、12个月PSA下降至＜0.2 ng/ml实现深度应答的患者比例最高，分别为43.4%、62.4%、82.1%。同时，达到PSA＜0.2 ng/ml的中位时间也最短，仅为3.5个月。因此，不论在相关研究或临床实践中，将阿帕他胺+ADT方案作为mHSPC患者的标准治疗，将有望为患者带来十分显著的临床获益。

点评专家一介绍

姚欣 教授

天津医科大学肿瘤医院

• 泌尿肿瘤科科主任，主任医师，教授，医学博士

• 中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员

• 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组副主任

• 中国抗癌协会膀胱癌学组组长

• 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会副主任委员

• 中华医学会泌尿外科分会委员

• 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

• 中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员

• 中国医促会泌尿外科分会常委

• 中国抗癌协会尿路上皮癌指南编写组组长

• 中华医学会肾癌指南编写组副组长

• 《中华泌尿外科杂志》 、《中华内分泌外科杂志》 、《机器人外科学杂志》 、《微创泌尿外科学杂志》 等编委

专家点评二

前列腺癌是一种雄激素依赖的恶性肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞生长并在很大程度上导致疾病进展。对于mHSPC患者而言，在经历传统内分泌治疗后，虽然睾丸及肾上腺来源雄激素获得阻断，但由于肿瘤细胞自身合成雄激素能力提升， 加之AR对于雄激素刺激更为敏感，最终导致几乎所有mHSPC患者在PSA进展后会很快进入mCRPC阶段。在前列腺癌疾病发展的终末阶段，mCRPC患者疾病进展和死亡的风险都会显著增加。同时，由于发生骨转移及病理性骨折、剧烈的疼痛也将严重影响患者生存质量。因此，延缓疾病进展从而延长生存是该阶段患者的治疗重点。

作为第二代AR抑制剂，阿帕他胺有着更高的AR亲和力和抗肿瘤活性。在阻断雄激素与AR结合的同时，阿帕他胺还能够有效阻断雄激素-AR复合物进入细胞核。同时，阻断AR复合物与DNA的结合。最终达到抑制AR信号通路活化的目的，从而有效延缓疾病进展。2019年TITAN研究数据首次公布，结果证实阿帕他胺可以显著推迟mHSPC患者疾病进展。在中位随访近4年时间里，单纯ADT治疗的mHSPC患者中，中位11.4个月即进展为mCRPC，而阿帕他胺组中位值尚未达到。研究证实，阿帕他胺可显著降低患者进展至mCRPC的风险达76%。在降低死亡风险的同时，不额外增加不良事件的发生。

2019年阿帕他胺已被美国国家综合癌症网络指南（NCCN）列为mHSPC的标准治疗选择，2020年又被欧洲泌尿外科协会（EAU）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐用于mHSPC患者的治疗。2021年ASCO-GU大会上阿帕他胺再次更新的总生存时间（OS）及其他研究终点数据，进一步展示了其在mHSPC治疗领域的绝佳疗效。

该患者初诊时，血清总PSA高达120ng/ml以上，经穿刺活检和MR等检查，属高危前列腺癌，ISUP5级，且有骨转移和淋巴结转移，为mHSPC。口服阿帕他胺+ADT治疗仅仅持续2个月后，患者PSA下降至1.11ng/ml，降幅>90%，PSA深度应答。在后续治疗中，PSA最低降到0ng/ml，截止2022年4月，PSA仍维持在0ng/ml。期待肿瘤控制持续更长时间，为患者带来更好的生存获益。

点评专家二介绍

林毅 教授

天津医科大学总医院

• 泌尿外科主任，教授、主任医师、硕士生导师。

• 天津医学会泌尿外科分会委员，天津医师协会泌尿外科分会副会长，天津市中西医结合学会泌尿外科专业委员会常委，天津市医学会泌尿外科分会肾上腺学组组长，微创学组副组长，天津医学会泌尿外科分会第八届委员会肿瘤学组组员, 中华医学会泌尿外科学分会基础研究学组委员，中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员，国际腔道泌尿外科（ED）委员会会员。

• 担任《现代泌尿外科杂志》和《天津医科大学学报》等审稿专家。天津医科大学总医院“新世纪人才”，天津医科大学“新世纪人才”。填补天津市空白3项，获天津市科技进步奖2项。发表国内外论文30余篇，参编论著3篇。

• 在日本横滨市立大学医学部泌尿器科做客员研究员5年，主要从事前列腺癌和膀胱癌的分子生物学研究。擅长各种泌尿外科腹腔镜微创手术治疗及泌尿系统肿瘤的治疗。

参考文献：

[1] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med.2019 Jul 4;381(1):13-24

[2] Meissner H et al. Absolute Prostate-Specific Antigen Value After Androgen.Deprivation Is a Strong Independent Predictor of Survival in New Metastatic Prostate Cancer: Data From Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(24):3984-3990.

[3] Pilon D, et at. Presented at AMCP Nexus; October 18-21, 2021

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