陈雅红教授：晚期不晚，探索适合晚期HIV感染者的ART方案

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关注真实世界中HIV晚期感染者的抗病毒治疗

随着人类免疫缺陷病毒（HIV）诊断的改善，和抗反转录病毒治疗（ART）的普及，HIV的诊治已取得显著进步。然而，即使在医疗资源丰富的发达国家，每年新诊断的HIV感染者中，仍有约30%为晚期感染者[1]。在我国，晚期感染者可占新诊断感染者的35%-40%[2]，住院确诊的感染者中，晚期感染者比例甚至可高达88%[3]。大量的晚期感染者给临床治疗带来了巨大挑战。

晚期HIV感染者即CD4细胞计数<200个/μL或伴有艾滋病（AIDS）定义性疾病的HIV感染者[4,5]。相较于非晚期者，晚期感染者往往免疫功能较差，对ART治疗的应答差，且死亡率高[6]，需要及时启动ART，优化ART方案，筛查治疗机会性感染等一系列干预措施，以改善预后。

本期，我们特邀福建医科大学孟超肝胆医院的陈雅红教授，共同探讨晚期HIV感染者的ART方案选择。

从指南看晚期HIV感染者的ART选择

目前国内外指南建议对多数感染者立即开始ART，包括晚期HIV感染者[5,7-9]。对于同时合并机会性感染（OI）的患者，尽管可能有免疫重建炎症综合征（IRIS）、药物相互作用、多重用药和依从性差的风险，仍建议尽快开始ART，仅隐球菌脑膜炎、中枢神经系统结核感染等情况例外[6-9]。

对初治的晚期HIV感染者，国内外指南推荐的ART一线方案与普通患者相同[7-9]，但由于晚期感染者往往CD4细胞水平较低，病毒载量较高，部分方案应避免使用[6]。

表1 晚期HIV感染者应注意避免的ART方案[6]

注：RPV：利匹韦林；DRV/r：达芦那韦/利托那韦；RAL：拉替拉韦；DTG：多替拉韦；3TC：拉米夫定；ABC：阿巴卡韦；EFV：依非韦伦；ATV/r：阿扎那韦/利托那韦

从真实世界研究看晚期HIV感染者的ART选择

临床指南的推荐往往基于临床试验结果的支持。然而临床试验中往往纳入晚期感染者的比例很低，且大多排除了伴HIV相关并发症的感染者，或预期依从性差的感染者。考虑到这类患者在实际临床中非常常见，亟需真实世界研究为临床提供参考。

2022年1月发表于Open Forum Infectious Diseases杂志的一项真实世界研究[10]填补了这一领域的空白。

这项研究基于观察性药物流行病学研究与分析（OPERA）队列，该队列包含来自美国18个州/地区的84家诊所的>118000例成年初治HIV感染者的电子医疗数据。研究最终纳入961例2018年1月1日至2019年7月31日间，起始ART治疗时CD4计数<200个/μL的成年晚期感染者[起始的ART方案均为美国卫生与人类服务部（DHHS）指南推荐方案]。其中416例（43%）接受比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF），106例（11%）接受基于增效的达芦那韦（bDRV）的三联方案，271例（28%）接受基于DTG的三联方案，168例（18%）接受基于艾维雷韦/考比司他（EVG/c）的三联方案。B/F/TAF和基于EVG/c的方案为单片制剂，基于DTG和基于bDRV的方案中分别只有52%和25%是单片制剂。

▌B/F/TAF治疗晚期感染者达到病毒学抑制可能性更高

研究结果显示，无论以HIV RNA＜50拷贝/mL还是＜200拷贝/mL作为病毒学抑制的标准，bDRV组相比B/F/TAF组达到病毒学抑制的可能性均显著更低，基于DTG或EVG/c的三联方案相较B/F/TAF达到病毒学抑制的可能性略低，但并未达到统计学显著性。

图 以HIV RNA＜50拷贝/mL或＜200拷贝/mL为标准，以B/F/TAF为参考，其它指南推荐ART方案治疗达到病毒学抑制的可能性

▌B/F/TAF治疗晚期感染者停药风险更低

由于ART需要长期服药，中断治疗与耐药性和病毒学反弹有关，不利于预后。在所有293例停药的感染者中，64例来自B/F/TAF组，其中14%与治疗有关（例如：未达到病毒学抑制或发生不良事件）；105例来自DTG组，24%与治疗有关；39例来自bDRV组，41%与治疗有关；85例来自EVG/c，35%与治疗有关。总的来看，接受B/F/TAF方案的感染者因治疗相关原因停药比例最低。

图 以B/F/TAF为参考，另三组方案的停药风险

除了未达到病毒学抑制和不耐受不良反应外，ART方案的简便性也是非常重要的影响因素。有研究显示，>1/3的晚期感染者认为，简便性是他们选择ART方案时最重要的因素[11]。本研究中，bDRV组和DTG组的停药者中，分别有80%和53%停用了多片制剂，有44%的bDRV组停药和25%的DTG组停药可能与ART方案的简化有关。这可能也部分解释了本研究中不同方案组停药结局的差异。

▌B/F/TAF治疗晚期感染者免疫恢复好，IRIS少见

在长达31个月的随访中，约70%感染者的CD4计数≥200个/μL。其中B/F/TAF组CD4细胞计数恢复到≥200个/μL的累积概率为67%（95%CI，62%-72%），与另三组没有显著差异。

图 不同方案组的免疫恢复情况

随访期间，IRIS很少见，共确诊了7例：B/F/TAF组3例（3/416），DTG组2例（2/271），bDRV组1例（1/106），EVG/c组1例（1/168）。

这项研究表明，对于晚期HIV感染者来说，基于整合酶抑制剂的三联疗法更有可能实现病毒学抑制，其中B/F/TAF更是因治疗相关原因停药风险最低的方案，且作为单片制剂，在服药简便性方面具有优势，有助于提高晚期感染者的ART依从性。

专家点评

在我国，新诊断HIV感染者中，初治晚期感染者占比高，住院人群中初治晚期感染者尤为突出。晚期HIV感染者免疫功能较差，对ART治疗的应答差，且死亡率高，是需要被格外关注的一个群体。

目前国内外各大HIV管理指南对晚期感染者的ART方案推荐与普通人群一致，忽略了晚期感染者可能具有的应答差、依从性差耐药风险高等特点。同时临床研究中晚期感染者往往所占比例较小，参考价值非常有限。

这项真实世界研究专门对采用指南推荐一线ART方案治疗的晚期感染者进行随访分析。其结果显示，尽管同为指南推荐方案，B/F/TAF单片制剂相较其他方案抗病毒疗效好，达到病毒学抑制的可能性高，因治疗原因停药风险更低，发生IRIS的可能性小。提示B/F/TAF可能是初治晚期HIV感染者起始ART治疗的更优选择。

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参考文献：

[1]Global Trends in CD4 Cell Count at the Start of Antiretroviral Therapy: Collaborative Study of Treatment Programs. Clin Infect Dis, 2018. 66(6): p. 893-903.

[2]林铃, 李太生, 解决HIV感染者晚发现的策略：以综合性医院为中心开展全病程管理治疗. 国际流行病学传染病学杂志, 2021. 3(48): p. 171-175.

[3]Xie, J., et al., Delays in HIV diagnosis and associated factors among patients presenting with advanced disease at a tertiary care hospital in Beijing, China. PloS one, 2017. 12(8): p. e0182335-e0182335.

[4]Antinori, A., et al., Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med, 2011. 12(1): p. 61-4.

[5]WHO. Guidelines for managing advanced HIV disease and rapid initiation of antiretroviral therapy - policy brief. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-HIV-2017.18. Accessed:Apr 2022.

[6]Summers, N.A. and W.S. Armstrong, Management of Advanced HIV Disease. Infect Dis Clin North Am, 2019. 33(3): p. 743-767.

[7]DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Available at: https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/guidelines-adult-adolescent-arv.pdf. Accessed: January 2022.

[8]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 中国艾滋病诊疗指南(2021年版). 中华内科杂志, 2021. 60(12): p. 1106-1128.

[9]EASC. Guidelines for treatment of people living with HIV version 11.0. Available at: https://www.eacsociety.org/media/final2021eacsguidelinesv11.0_oct2021.pdf. Accessed: October 2021.

[10]Mounzer, K., et al., Advanced HIV Infection in Treatment-Naïve Individuals: Effectiveness and Persistence of Recommended 3-Drug Regimens. Open forum infectious diseases, 2022. 9(3): p. ofac018-ofac018.

[11]Schuettfort G, Cabello A, Cotter A G, et al. Reasons for Choice of Antiretroviral Regimens in HIV Patients Presenting Late for Initial Treatment in Europe[J]. AIDS patient care and STDs, 2021, 35(4): 110-115.

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