慢性青春期社交隔离应激，男生“向左”，女生“向右”

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暴露于早期生活压力的人更容易患情绪和焦虑症。有早期生活应激的动物表现出一系列行为异常，如攻击性、焦虑、社交回避和学习缺陷。青春期的社交隔离是一个强大的应激源，它会改变参与情绪控制的关键大脑区域，如PFC、BLA和VTA，对生理健康产生不利影响。

2022年4月21日，Molecular Psychiatry 在线发表研究揭示了慢性青春期社交隔离应激引起的性别特异性神经生物学机制，揭示了应激相关精神疾病的分子机制和潜在的治疗靶点。

在2021年发表在Cell Reports 上的研究对比了青少年期间慢性社交隔离对小鼠行为学影响的雌雄差异，本文是对该研究的进一步深入。

详情请见：Cell Reports：Zhen Yan团队揭示慢性社交隔离下神经环路和性别差异

1. 青春期社交隔离导致雄性小鼠的攻击性增强这与PFC到BLA通路改变有关

多项行为检测断奶5周后社交隔离（social isolation，SI）应激的影响，发现雄性小鼠攻击性变强，雌性小鼠则没有[Fig.1A]。同时，在SI雄鼠中，PFC脑区神经元活性显著下降，而BLA脑区则显著升高[Fig.1B-D]。通过化学遗传学抑制PFC-BLA通路能增加群居（Group-house，GH）对照雄鼠的攻击性，而激活PFC-BLA则能降低SI雄鼠的攻击性[Fig.1E,F]。说明PFC-BLA通路能够双向调节雄鼠的攻击性。

随后，通过电生理结合光遗传发现，SI雄鼠的PFC功能低下通过对BLA中主要神经元产生去抑制作用，而使得其过度兴奋。

Figure 1 SI雄鼠攻击性提高与PFC-BLA通路改变有关

2. SI雄性中BLA转录组的变化是攻击性增强的原因

为了更好地理解情绪调节的关键位点BLA如何参与应激诱导的雄性攻击行为，作者研究了SI雄性小鼠BLA的转录组变化[Fig.2C]。并确定CREB是上调基因中高度相关的顶级转录因子，其表达水平在SI雄鼠BLA中也显著增加，同时其依赖的靶基因也都表达升高[Fig.2F,G]。给与CREB抑制剂后，能降低SI雄鼠的攻击行为和CREB靶基因的表达[Fig.2I-K]。

这些数据表明，SI雄性小鼠BLA中CREB可能作为攻击相关精神疾病的治疗靶点。

Figure 2 SI应激诱导的雄性小鼠BLA中转录组学变化及CREB可阻断攻击行为

3. 青春期社交隔离的雌鼠表现出社交回避与PFC到VTA通路有关

不同于SI雄鼠，SI雌鼠表现出社交回避行为[Fig.3A]。通过在体钙成像实时记录社交行为中神经元活性。首先，SI雌鼠PFC椎体神经元基础活性显著低于GH对照鼠[Fig.3E]，其次，在社交检测中，GH对照鼠活性显著升高，而SI雌鼠则没有变化[Fig.3F]。

Figure 3 在体钙成像显示SI雌鼠PFC神经元活性降低

PFC-VTA通路是否与SI雌鼠的社交回避有关呢？神经元活性c-fos染色发现，SI雌鼠PFC和VTA神经元活性均降低[Fig.4A,B]。化学遗传学抑制PFC-VTA通路能诱导GH对照雌鼠产生社交回避；而激活SI雌鼠PFC-VTA通路能增加社交行为[Fig.4D,E]。这说明PFC-VTA通路可以双向调节雌鼠的社交行为。

Figure 4 SI雌鼠的社交回避行为与PFC-VTA通路活性改变有关

4. SI雌鼠VTA中转录组学改变是社交行为降低的原因

为了更好的阐明VTA在SI雌鼠社交回避中的作用，作者进行转录组学研究[Fig.5C]。经过数据分析，选取VTA中下调最高的基因Hcrt（编码食泌素orexin）[Fig.5E,F]。同时，SI雌鼠腹腔给与食欲素A能够能够恢复VTA神经元活性，同时逆转SI雌鼠的社交回避行为[Fig.5I.J]。

Figure 5 转录组研究表明VTA食欲素信号在SI雌鼠社交行为中发挥关键作用

结论

在本研究中，作者使用社会隔离应激来研究精神疾病的神经生物学。大多数先前的社会隔离研究都是在雄性动物中。目前更多的研究开始揭示应激反应的性别差异。

结果表明，在断奶后进行社交隔离5周，雄性小鼠表现出更高的攻击性，而雌性小鼠表现出抑郁样的社交回避。这与人类应激相关精神障碍的性别差异是一致的。同时，受到应激的小鼠，无论性别，都有类似焦虑的行为，以及与精神分裂症相关的感觉运动障碍。

参考文献

Wang ZJ, Shwani T, Liu J, Zhong P, Yang F, Schatz K, Zhang F, Pralle A, Yan Z. Molecular and cellular mechanisms for differential effects of chronic social isolation stress in males and females. Mol Psychiatry. 2022 Apr 21. doi: 10.1038/s41380-022-01574-y. Epub ahead of print. PMID: 35449296.

编译作者：（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）