Dr.X 专家作答 | 激酶抑制剂类药物开发的十大核心问题（上）

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Dr. X 是由晶泰科技博士团发起的专业知识分享栏目，旨在向生物医药行业传递和分享全球 AI 药物研发的前沿技术与研发动态，促进广大药物研发从业者对 AI 药物研发的认知，推动 AI 等前沿技术在药物研发领域的应用。

多项研究表明，激酶的异常调控与肿瘤、炎症、自身免疫病、神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关。近些年来，激酶作为药物靶点受到了广泛关注和探讨，譬如在近期闭幕的 2022 AACR 会议上，第四代 EGFR 抑制剂、PI3K 抑制剂等激酶类药物都有精彩亮相。

现阶段有哪些激酶抑制剂，这些抑制剂的优势是什么，它们的开发难点及开发策略又是什么？本期 Dr.X 特邀程辉敏、黄敏浩两位博士做客本栏目，就这些问题做出精彩分享。快随着 Dr.X 一起来看看吧！

程辉敏 博士

早年长期于全球顶级研究院校从事基于结构的药物化学研究，擅长抗病毒小分子药物及激酶抑制剂药物开发，在药物化学设计和合成领域拥有深厚的经验，现任晶泰科技药化总监。

黄敏浩 博士

药物化学专业，自博士研究阶段长期专注于小分子激酶抑制剂研发工作，擅长基于结构的药物设计及分子成药性优化。在 AI 创新药物发现的应用领域，展现了在小分子激酶抑制剂和 PPI 抑制剂开发策略的深厚理解与经验积累。

Q1

激酶小分子抑制剂的分类？

A1

激酶小分子抑制剂根据其结合位点以及作用机制可分为【1】【2】：

Ⅰ 型 & Ⅱ 型抑制剂：均为 ATP 竞争性抑制剂，其中 Ⅰ 型结合于激酶活性构象（DFG-in），II 型结合于激酶非活化构象（DFG-out）；

Ⅲ 型 & Ⅳ 型抑制剂：均为结合于激酶变构口袋的变构抑制剂，根据其变构口袋距离 ATP 口袋远近进一步分为 Ⅲ 型（结合口袋靠近 ATP 结合口袋）& Ⅳ 型（结合口袋远离 ATP 结合口袋）抑制剂；

除此之外，还可分为：与口袋残基通过共价反应结合的共价抑制剂、结合于受体酪氨酸激酶胞外结构域中的结合位点来调节激酶活性、结合于假激酶结构域的变构抑制剂；

Q2

小分子激酶抑制剂的优势？

A2

激酶小分子抑制剂的优势包括：

①更好的细胞渗透以及组织渗透性，可靶向细胞内多种靶点，以及体内多种组织疾病，例如脑转移瘤的治疗，大多数化疗药物无法穿越血脑屏障，而放疗可能产生非常严重的长期认知副作用。目前，多款新一代激酶抑制剂在治疗 NSCLC 患者的脑转移瘤方面已经显示出临床活性，其中包括 EGFR 抑制剂 osimertinib 奥希替尼，ALK 和 ROS1 抑制剂 lorlatinib 劳拉替尼，RET 抑制剂 selpercatinib 塞尔帕替尼等等。

②服用方式更多选择，可口服；

③可及性高，小分子药物成本较低且便于规模化生产，同时往往比较稳定，运输存放；

Q3

现有激酶抑制剂存在哪些共性缺陷问题，谈谈您认为可行的解决方法。

A3

现有激酶抑制剂，特别是肿瘤靶向激酶抑制剂，几乎无一例外会在使用一段时间后出现耐药现象。产生耐药性的方式可以分为两种：

①在药物结合的位点出现氨基酸点突变，导致靶向药物无法与靶点结合，例如 EGFR 的 1-3 代 TKI；

②激活代偿被抑制激酶功能的信号通路。这通常包括过度表达与靶点激酶功能相似的其它激酶，或者激活激酶信号通路的下游靶点，从而恢复靶点下游的信号传导。由于肿瘤细胞能够采用多种机制产生耐药性，如何有效克服这些耐药性一直是激酶抑制剂开发需要解决的重要挑战。

针对上述耐药现象可有以下潜在解决方案：

①针对突变靶标口袋氨基酸残基变化，设计下一代激酶抑制剂；

②使用不同作用机制&结合口袋的小分子抑制剂，如结合于变构口袋的小分子抑制剂往往能够克服 ATP 结合口袋抑制剂引起的耐药突变；

③使用 PROTAC、分子胶等小分子降解剂，通过对靶标的降解，抑制其生理功能；

④开发多靶标激酶抑制剂或采取联合用药；

Q4

20 年来，EGFR TKI 经历了三代靶向药物，可否介绍下这三代的特点；如何看待第四代，将具备何种性质？

A4

第一代 EGFR TKI：以吉非替尼（Gefitinib）为代表，最早上市于 2003 年，以 ATP 竞争性抑制剂形式结合于 EGFR 激酶域，对携带 EGFR 敏感型突变（L898R 突变和 19 外显子缺失）的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效；

然而几乎所有患者在治疗 10-16 个月后都表现出了获得性耐药突变现象，其中 T790M 二次点突变占了所有第一代 EGFR 药物治疗所引起的获得性耐药突变总数的约 50%，其他的耐药突变还包括 D761Y、L747S 等。T790M 突变降低了小分子与 EGFR 结合能力，并且增加了与 ATP 的结合能力，导致耐药现象出现。

第二代 EGFR TKI：针对一代小分子亲和力不足问题，科学家尝试在小分子中引入亲电弹头与 EGFR 上的 Cys797 通过迈克加成共价相连，开发了以阿法替尼（Afatinib）为代表的二代 EGFR TKI，旨在提高与 ATP 结合位点的占据能力，有效克服耐药性。但由于疗效的毒性上不理想，EGFR 二代 TKI 并没有得到广泛的应用。

第三代 EGFR TKI：延续了二代 TKI 的共价结合机制，并且进一步提高了对耐药突变的活性，同时提高了野生型 EGFR 的选择性，安全性有了明显提升。

然而在使用患者在使用第三代 EGFR 药物（奥希替尼）治疗过程中，又出现了新的耐药现象，如 EGFR 扩增以及激酶域 ATP 结合位点氨基酸点突变如 C797S，L718Q，G796D 等。而在这些耐药机制中，C797S 点突变占了 20%以上。针对 T790M 与 C797S 反式突变，一代和三代 EGFR-TKI 联合用药可以克服耐药。而针对 T790M 与 C797S 顺式突变则目前上市 EGFR-TKI 中均无明显效果。

第四代 EGFR TKI：目前针对 C797S 突变，众多非共价第四代 EGFR 小分子抑制剂被报道，并且取得一定进展，其中 Blueprint Medicines 的 BLU-495 更是进入了临床试验，临床前数据显示其能有效克服 EGFR L858R/T790M/C797S 和 Del 19/T790M/C797S 突变；同时，我们也看到了，EGFR 耐药突变不断复杂，除了针对 C797S 突变开发第四代 EGFR-TKI 外，开发变构抑制剂以克服 ATP 结合口袋耐药突变；同时针对其他引起耐药的信号通路设计多靶标激酶抑制剂或许也能填补临床需求。

Q5

激酶抑制剂开发策略：polypharmacology vs Selective inhibitor，分别基于何种考量，各有什么优势与缺陷，谈谈您的个人观点。

A5

Backgroud 1：对激酶靶标研究存在许多空白；

现已发现人体共有超过 500 种激酶，激酶功能的调控异常也与众多疾病如肿瘤、免疫系统疾病以及退行性疾病的发生发展有着密切的关系。

然而已经批准上市的 70 余种激酶抑制剂作用靶标仅仅集中在包含 EGFR、Abl、ALK、JAK 以及 VEGFR 等靶标，不足人类激酶组 1/10；

至少有约 70%的激酶（大约 400 种）靶标成药性未被探索，暂无靶向药物进入临床开发阶段。

并且，有约 30%激酶缺乏小分子抑制剂，更有约 3%激酶（21 种）目前对其一无所知；

由于对超过 70%的激酶认知有限，因此开发高选择性的激酶抑制剂存在极大挑战。

Backgroud 2：早期缺乏晶体结构报道，选择性抑制剂开发困难，早期开发的激酶抑制剂普遍选择性不高；随着结构生物学等技术发展，为开发高选择性激酶抑制剂提供强有力工具；

Backgroud 3：对疾病致病机制的研究深入，更多致病基因被发现，指导药物开发方向。

观点 1：对于致病机理明确的疾病驱动靶基因，如 Bcr-Abl @ CML，EGFR @ NSCLC，NTRK @ NTRK 融合的各种肿瘤；开发高选择性激酶抑制剂可保证有效性的同时避免因脱靶带来的潜在毒副作用；

观点 2：对于致病机制复杂，非单一靶基因驱动的疾病，高选择性的抑制单一靶标往往难以实现较好体内药效。选择性的多靶标抑制剂由于潜在的多种协同作用下，常常表现出更好的体内药效。如 Fak、VEGFR、AXL、DDR 的单靶抑制剂往往缺乏较好疗效，但其与其他靶标的共同抑制则能有效提升其体内药效；同时多靶标抑制剂亦有利于减少耐药突变发生【3】。

感谢两位 Dr.X 的精彩见解！因篇幅有限，本期分享到此为止，下期《激酶抑制剂类药物开发的十大核心问题（下）》，敬请期待！

参考文献：

【1】Roskoski R, Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors, Pharmacological Research (2019);

【2】Kung, J.E., Jura, N. Nat Rev Drug Discov 18, 501–526 (2019). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0018-3

【3】Nature Reviews Drug Discovery volume 20, pages839–861 (2021)

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