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作为在新生儿期对严重遗传性疾病施行专项检查的母婴保健技术，新生儿筛查（NBS）有效防止了大多数筛查病种患者的死亡或残疾率，对于改善疾病的预后和患儿家庭的生活质量具有重要社会价值[1]。
不过，NBS 目前仍存在一些挑战，比如可筛查病种较少、部分病种筛查效率较低等问题。
近年来，各种遗传检测技术尤其是高通量测序技术（NGS）的发展为 NBS 带来了新的可能。
2022 年 3 月 25 日，《中国新生儿筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的应用》（以下简称《筛查共识》）正式发布。
共识亮点抢先看：
NBS 筛查临床难点剖析
基于 NGS 的基因检测特点解读
65 种基因筛查病种汇总
那么，该技术能否弥补传统 NBS 的不足，临床规范化应用流程是什么？结果应如何解读？
对此，丁香园邀请到国内知名专家、浙江大学医学院附属儿童医院赵正言教授和复旦大学附属儿科医院周文浩教授进行了分析，一起听听他们的见解。
丁香园：具体来说，我国新生儿疾病筛查的工作目前面临着哪些困难？
① 筛查病种有限；② 假阳性和假阴性率高；③ 早发重症患儿可能错失最佳诊治时机。
周文浩 教授
新生儿早期明确诊断后能够得到有效救助的遗传病有几百种，但是常规遗传代谢性疾病筛查目前只能覆盖几十种遗传代谢性疾病，这个数量无法满足新生儿健康需求。
赵正言 教授
假阳性和假阴性率高也是 NBS 的挑战之一，某些病种生化标记物波动性明显，轻症、晚发型患儿早期缺乏典型的生化指标改变，可出现假阳性或者假阴性的问题，容易漏检、误检。
另外对于某些筛查发现可疑阳性持续疑诊的患儿，需要更加细化的检测明确诊断，耗时较长，早发重症型患儿可能因此错失最佳诊疗时机，可能会导致智力低下、致残等严重后果。
丁香园：NGS 能够在新生儿疾病筛查的中扮演怎样的角色？
① 筛查范围广；② 分析灵敏度和特异性较高；③ 耗时较短；④ 成本下降。
赵正言 教授
开展新生儿基因筛查，必须重视伦理问题，主要是两点：第一要做到知情同意，一定要告知监护人，如果是大的儿童要告诉孩子本人；第二数据要保密，病史要保密。这是伦理的两个关键点。
另外，NGS 检测对同时涉及多个基因、多种变异类型以及罕见变异的出生缺陷和遗传性疾病的分子诊断也具有明显优势[2]。同时，NGS 检测是大规模平行测序，可以快速出具报告，有效缩短疾病确诊时间。
周文浩 教授
NGS 检测范围可以是全基因组测序，也可以是全外显子组测序，或者是若干个有效靶向基因包 panel 测序（图 1）。基于上述特点，我们可以设计不同的应用场景，针对不同人群进行筛查，大幅降低成本。
图 1 NGS 检测范围
丁香园：开展新生儿基因筛查时，哪些疾病和基因适合纳入筛查目录，应该把握怎样的原则？
① 符合新生儿疾病筛查相关规范；② 新生儿期或儿童期可明确诊断并进行有效治疗或干预；③ 基因筛查需与传统新生儿筛查相结合；④ 尽可能多涵盖临床常见遗传性单基因病。
赵正言 教授
新生儿基因筛查一定要符合新生儿疾病筛查相关的各项规范，经过相关卫生行政机构批准。严格遵守《新生儿疾病筛查管理办法》、《新生儿疾病筛查相关技术规范》等规范办法；同时，实验室设备在符合新生儿筛查常规设备要求基础上，应当具备分子遗传学实验诊断设备。
另外，基因筛查范围并不是越多越好，不在儿童期发病的、目前没有手段进行干预治疗的疾病筛查价值很低。
因此，选择筛查病种和基因的时候，就要结合本地遗传病患病率/发病率，选择遗传背景清晰、基因型与表型明确、针对新生儿期可诊断并在儿童期可有效治疗或干预的单基因遗传病进行筛查，并尽可能多的涵盖临床常见遗传性单基因病，同时需兼顾基因检测技术的灵敏度，以及整个筛查项目的成本/效益比。
生化/串联质谱筛查的结果可以作为基因筛查结果解读的辅助证据，而基因筛查的结果也可以帮助排查可能的生化/串联质谱筛查的假阳性或假阴性结果。为了两种筛查结果有效联合分析，传统新生儿筛查实验室和新生儿基因筛查实验室需要建立标准的机制，保证结果和数据的及时准确传输。
综合现有中国和国际成熟及探索性 NBS 单基因疾病筛查经验，优先推荐以下 65 个病种（表 1）[3]。
表 1 新生儿基因筛查推荐病种列表[3]
（左右滑动查看）
丁香园：目前开展新生儿基因筛查，还有哪些挑战是需要我们去克服的？
① 伦理问题；② 基因筛查的致病性判读；③ 临床的重视程度和规范化问题。
赵正言 教授
开展新生儿基因筛查，必须重视伦理问题。主要是两点，第一要做到知情同意，一定要告知监护人，如果是大的儿童要告诉孩子本人。第二数据要保密，病史要保密。这是伦理的两个关键点。
目前对检测到的变异位点的致病性判读面临较大挑战，判读主要基于已报道的临床病例、实验室内部位点数据库以及位点对基因产物的明确影响，生物信息学方法目前还只能提供辅助支持证据[4]。
也就是说，对基因筛查中检测到的位点进行致病性分析时，很可能因为已报道的证据较少而无法进行判断，从而无法在检测报告中包括这些位点。例如先天性肌营养不良的患儿发病年龄多在 2 岁之后，且该病的基因变异类型与临床表型的异质性大，在这种情况下，如何对检测位点进行解读是临床面临的挑战。
周文浩 教授
基因筛查这一技术在国内的发展时间还比较短，我国医生总体的参与度和重视程度还不够，整体的流程、质量控制、报告格式等也不够规范。所以在未来的实践里，我们要推动更多医生熟悉、掌握、应用这一技术。
小结
基因筛查技术尤其是 NGS 的发展，为新生儿疾病筛查带来了新的突破：
更多遗传性疾病得以在新生儿阶段确诊，患儿得以及时治疗。
报告的特异性、敏感性进一步增强，有效减少漏诊、误诊。
缩短诊断时间，降低检测成本，减轻患儿家庭负担。
《筛查共识》的发布，能够进一步规范新生儿基因筛查体系，指导 NGS 在新生儿基因筛查领域的应用，为更多孩子和家庭带去希望。
专家介绍
赵正言 教授
主任医师、博士生导师
浙江大学特聘教授
International Society for Neonatal Screening 顾问
中华医学会儿科学分会前任主任委员
中华预防医学会儿童保健学分会终身顾问
《World Journal of Pediatrics》主编
周文浩教授
主任医师、博士生导师
复旦大学附属儿科医院副院长
中华医学会儿科分会新生儿学组组长
中国医师协会儿科继续教育专委会副主委
上海罕见病学会副主委
参考文献：
[1]. 赵正言.国际新生儿疾病筛查进展[J].中国儿童保健杂志.2012,20(3):193-195.
[2]. Huang X, Wu D, Zhu L, Wang W, Yang R, Yang J, He Q, Zhu B, You Y, Xiao R, Zhao Z. Application of a next-generation sequencing (NGS) panel in newborn screening efficiently identifies inborn disorders of neonates. Orphanet J Rare Dis. 2022 Feb 21;17(1):66. doi: 10.1186/s13023-022-02231-x. PMID: 35193651; PMCID: PMC8862216.
[3]. 中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组,中华医学会儿科学分会新生儿学组. 中国新生儿筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的应用
[4]. 周文浩, 赵正言. 基因组测序技术应用于新生儿筛查:临床实践的机遇和挑战[J]. 中华儿科杂志, 2021,59(7):4.
来源：基因谷
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