最好的时代，没有之一：肝细胞癌的新辅助治疗

　　肝细胞癌（HCC）仍然是一种致命性的恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因之一。根治性手术切除目前仍是符合条件患者的标准治疗选择，但许多患者的预后仍然很差，大多数患者在手术切除后五年内复发。目前研究者在探索将局部治疗和全身治疗用于HCC患者的新辅助治疗和辅助治疗，以增加治愈的机会。本文回顾和分析了HCC新辅助治疗的部分研究数据和临床试验前景。

　　HCC新辅助/辅助治疗具重要意义

　　在肝脏孤立性病灶患者中，若没有明显的血管侵犯证据，对于肝脏功能良好符合条件的患者来说，切除仍然是标准治疗。但是，根治性手术后的复发风险通常超过 50%。

　　早期复发往往发生在局部，并且与原发肿瘤有关，而晚期复发通常归因于异时性癌症，后者可能归因于慢性肝损伤。基于此，降低 HCC 切除术后复发风险的策略仍然至关重要。辅助治疗和新辅助治疗都可能有助于降低治愈性手术后的复发风险。

　　新辅助局部治疗现状及相关研究进展

　　有多种局部疗法可用于治疗局限性 HCC。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 的客观缓解率（ORR）约为50%，单独使用时可提高巴塞罗那分期指南（BCLC）B 期 HCC 患者的生存率。该新辅助治疗“桥接”原位肝移植前的治疗已得到公认，并在临床实践中得到广泛使用。

　　经动脉化疗栓塞术（TACE）

　　虽有小规模回顾性研究显示，TACE新辅助治疗可使肿瘤一定程度上缩小。但新辅助 TACE的获益仍不明确。一项大型回顾性分析（纳入1300例患者）显示，新辅助TACE并无生存获益证据。另一项研究显示，与单独手术相比，TACE+切除术可使患者生存率降低。另一研究显示，TACE新辅助治疗可为88例（共114例）大肿瘤（≥10cm）HCC患者带来10个月中位总生存期（OS）获益。研究数据的差异可能是由于回顾性分析的多种可能混杂因素及其他因素所致。

　　肝动脉灌注化疗（HAIC）

　　一项在中国开展的II期非随机前瞻性研究对比了 HAIC 与 TACE 的疗效。结果显示，与TACE相比，HAIC 的ORR（53% vs 10%，n = 38 vs 41）和中位无进展生存期（PFS）（5.9 个月 vs 3.6 个月）更优。

　　最近的一项荟萃分析纳入26 项研究的4506 例HCC患者，结果显示，接受姑息性 HAIC 治疗HCC患者的 OS 得到改善，研究方案包含各种输注化疗方案，包括以下药物联合或单一疗法：顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、丝裂霉素-C、表柔比星和吉西他滨。一项在中国开展的III期研究也验证了这一结果，与TACE相比，FOLFOX-HAIC的 ORR（46% vs 18%）和中位OS（23个月 vs 16个月）更优。

　　其他局部治疗

　　外照射放射治疗（RT）（消融剂量）对于HCC 病灶非常有效，局部控制率通常超过 80%。现代治疗技术（例如质子束治疗）的局部疾病控制率也较高，同时降低邻近未受累肝组织的损伤风险；新兴生物标志物，如血清肝细胞生长因子 (HGF)，或可预测易受肝损伤患者。此外，也有研究探索了新辅助放疗在门静脉侵袭性HCC中的疗效。也有研究者探索了新辅助局部治疗在可手术切除或肝移植患者中的价值。

　　尽管上述治疗策略某种程度上显示出有利结果，但鉴于地区和机构之间临床实践的差异，目前，治愈性 HCC手术切除之前使用新辅助局部治疗尚未达成共识。

　　新辅助全身治疗的发展与研究进展

　　全身治疗方案“应用于”新辅助治疗

　　自2007年，索拉非尼获批后，晚期 HCC 全身治疗选择越来越多。研究证明，仑伐替尼的中位OS不劣于索拉非尼，ORR更高（19% vs 6%）。2017 年和 2018 年，又有两个VEGFR TKI获批用于索拉非尼治疗进展后的治疗——瑞戈非尼和卡博替尼。

　　有病例报告显示，在个别患者中，手术前或其他确定性局部治疗手段之前，单独使用VEGFR TKI或联合化疗可使肿瘤明显退缩，但是TKI 的ORR低显然限制了它们在新辅助治疗中的应用。

　　2020年，IMbrave150研究显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可显著改善晚期HCC患者的中位OS、PFS、ORR (30%) 和耐受性。其他有希望的全身治疗策略包括多种免疫检查点抑制剂或联合 VEGFR TKI。

　　免疫检查点抑制剂的良好疗效促使研究者对其在辅助治疗和新辅助治疗中的意义产生兴趣。有多项正在进行的III期随机研究——包括但不限于 KEYNOTE-937、CheckMate 9DX和IMbrave-050——正在评估PD-1/PD-L1单抗（辅助治疗）是否可以降低根治性切除术后的复发风险。

　　围手术期研究

　　此外，研究者也正在评估新型免疫检查点抑制剂在术前新辅助治疗和围手术期的作用。有研究显示，对于最初可切除 HCC，有人发现发现围手术期纳武利尤单抗(n = 13) 和纳武利尤单+伊匹木单抗 (n = 14)可使6例患者（每组 3例）达到主要病理缓解。这些患者与活跃 T 细胞浸润相关。另一项研究发现，在接受纳武利尤单抗新辅助治疗的切除 HCC 肿瘤中观察到类似的活跃 T 细胞浸润。一项 1b 期试验显示，卡博替尼+纳武利尤单抗在最初不可切除HCC中产生了显著的抗肿瘤活性。在该试验中，12 例（共15例）患者后续进行了成功的显微镜下切缘阴性切除术，其中 5 例患者达到主要病理缓解，该结果进一步支持使用全身治疗来“降期”肿瘤并检测生物学结果。

　　在这种情况下，治疗反应与活化 NK 细胞和细胞毒性 T 的活跃多细胞浸润密切相关，提示术前启动免疫反应或可赋予持久的免疫记忆和术后免疫监测的可能性。

　　新辅助联合（局部治疗+全身治疗）治疗

　　基于过去几年出现的免疫检查点抑制剂方案，以及免疫检查点抑制剂和局部治疗诱导的免疫微环境的变化和协同抗肿瘤作用，多个研究正尝试通过免疫检查点抑制剂联合局部治疗以改变新辅助治疗模式。

　　已有多个病例报告显示，患者对TACE +PD-1抗体有较强应答，可使最初无法切除 HCC 肿瘤能够安全切除。无独有偶，另有病例报告显示，有最初不可切除HCC患者对 TARE+纳武利尤单抗产生病理完全缓解。

　　RT也可能诱导肿瘤微环境变化，可与后续PD-1/PD-L1抗体协同抗肿瘤。多项临床前研究支持，使用“免疫启动”RT 剂量联合PD-1 或PD-L1单抗。

　　有病例报告显示，4例最初不可切除患者接受 SBRT±TACE+纳武利尤单抗治疗后，1例患者最终达到降期并可接受“根治性”微波消融术。另有研究显示，RT+TKI+PD-1/PD-L1抗体治疗BCLC C期HCC患者的安全性良好。

　　基于既往研究思路和结果，研究者正在评估新辅助 SBRT 序贯两个周期阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗可切除 HCC的疗效。

　　未来方向

　　图1 HCC新辅助治疗方案模式图

　　局部治疗或全身治疗或两者联合在HCC新辅助治疗中显示出应用前景（图 1）。 鉴于免疫治疗在晚期 HCC 中的显著活性，以及免疫反应的持续性可能有助于监测疾病复发，研究者认为全身免疫疗法将在治愈性为目的HCC患者中发挥越来越大的作用。 这些新方案是未来新辅助治疗的希望之光。

　　参考文献

　　Joseph W. Franses, Andrew X. Zhu. Neoadjuvant approaches in hepatocellular carcinoma: There's no time like the present. Clin Cancer Res 2022. clincanres.0025.2022. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-0025

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