王硕教授：2021年度神经外科学领域的重要进展

首都医科大学附属北京天坛医院 王硕教授

2021年，新冠肺炎疫情仍在全球肆虐。国内众多神经外科同行在落实常态化疫情防控措施的前提下，在工作岗位上兢兢业业，默默做好本职工作，尽己所能，服务社会。这一年，国内外神经外科学领域取得了一定的进展，本文特做一简单回顾，供同行借鉴参考。

颅脑肿瘤

WHO下属的国际癌症研究机构2021年发布了第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类，对以往的传统分类做出了一系列重要修订和优化，新定义了多种肿瘤类型和相关亚型。在组织病理学和形态学分型的基础上，进一步强调基于异柠檬酸脱氢酶、H3等位点的基因突变、MAPK信号通路，以及DNA甲基化等分子病理特点来确定肿瘤亚型、指导放化疗、预测肿瘤的预后，并强调了整合诊断和分层报告的重要性（）。

100多年来，神经系统解剖学研究一直认为中枢神经系统没有淋巴系统，但是这个结论目前看来已经变得不太可靠。2021年，Majc B等发表在的一篇文章证实在人类和小鼠的脑膜中都发现了淋巴管。相关领域科学家正在热烈讨论这个重要发现。这项发现改写了经典的解剖学和生理学教科书，而且其重要的临床意义在于，经淋巴途径的药物输送，可以成功地绕过阻碍大多数药物进入脑内的血脑屏障，为以往口服和静脉途径无效的肿瘤化疗带来了新的希望，同时也为胶质母细胞瘤的免疫治疗开辟了新的思路。目前有多个研究团队在利用胶质母细胞瘤的细胞模型模拟新抗原开发多肽疫苗，诱导抗肿瘤免疫反应，在此基础上开展后续的临床试验。

胶质母细胞瘤目前仍然是预后最差的恶性肿瘤之一，相关领域一直是近年来的研究热点。目前有多项大样本的成人和儿童胶质瘤的分子流行病学研究陆续报告了最新的研究成果，确定了25个分子遗传学基因突变风险位点。同时也有研究分析脑胶质瘤发病和进展与机体自身免疫功能之间的关联，例如T细胞、NK细胞和髓样细胞参与脑胶质瘤的免疫易感性。发表了一项单细胞RNA测序研究，发现胶质瘤激活的小胶质细胞中，一组性别特异性的基因表达可能与胶质瘤患者的发病率和结局有关。

颅脑外伤

2021年发表在的一项有42个国家146个ICU参与的前瞻性队列研究（SYNAPSE-ICU）发现，对于急性重症脑损伤患者，尽早采用颅内压监测，可使伤后6个月死亡率明显降低。该研究建议对重症脑外伤患者进行颅内压监测指导下的积极降颅压治疗，与普通的阶梯治疗相比，可以有效改善长期的临床结果。该杂志发表的另一项多中心前瞻性队列研究（CENTER-TBI and OzENTER-TBI）还发现，重型颅脑创伤患者的体液管理对于预后有明显的影响。保证此类患者在创伤急性期治疗过程中的出入量平衡，根据监测情况随时调整和维持正常的血容量，有助于显著改善重型颅脑创伤患者的预后。

另一篇发表在的多中心随机临床试验带给我们一个稍令人失望的阴性结果：对于中重度脑外伤患者，持续输注20%高渗盐水，与常规治疗对照组相比，伤后6个月评估神经损伤状态并无明显改善。

Shin MK等发表在上的一项研究发现，颅脑创伤导致局部神经元细胞tau蛋白的乙酰化，具体乙酰化的位点与阿尔茨海默病的病理变化有一致性。该研究提示，tau蛋白的乙酰化可能是预测颅脑创伤严重性的一个新的血清生物标志物，同时也为颅脑创伤后认知功能损害提供了一个潜在的治疗靶点。

基于3D打印的神经损伤修复是颅脑创伤亚专业另一个进展迅速的领域，仅2021年之内，就有多家国内企业在A股上市，市值多数在几十亿元到上百亿元，其主要产品集中在聚醚醚酮3D打印颅骨修复等领域，这些都是临床专家、材料专家和风险投资专家联合成果转化的成功实例。其他关于可降解神经管、干细胞等技术应用于脊髓损伤治疗的多项国家自然科学基金重大项目等课题也都在顺利开展中，可望在3~5年内取得重要进展。

脑血管病

脑血管病是严重威胁人类健康的三大疾病之一，长期以来，发病率、致残率和死亡率都居高不下。近年来，脑血管病的预防与治疗也有不少新进展，2021年正好是国家“十四五”开局之年，“十三五”期间的一系列脑血管病领域的国家级课题陆续发表了一批重量级成果，同时新的重大项目也纷纷启动。

例如，最近我们发现“非狭窄性的颈动脉斑块”是隐源性脑卒中的一个重要危险因素，可能是30%的缺血性卒中的潜在病因，提示我们对体检时发现的颈动脉斑块，即使未造成管腔狭窄，也要考虑早期药物干预。对于严重颈动脉狭窄的患者，近期发表在的一项观察性研究（ACST-2）表明，经130个中心3625例患者参与的随机试验证实，颈动脉支架置入术（CAS）和颈动脉内膜切除术（CEA）治疗后，5年随访的疗效相同，致命或致残性脑卒中的发生率约为1%；非致残性卒中发生率约为2%。

在脑血管病的复合手术治疗领域，国内学者开展的一项颈动脉慢性闭塞的研究表明，复合手术开通率为83.3%，显著高于单独CAS或CEA的开通率（30%~40%）。而另一项国外学者对66 519例患者的回顾性研究表明，关于颈动脉慢性闭塞患者术后30 d内的卒中再发生率和死亡率，复合手术略高于CAS/CEA，但总体风险仍然很低。

随着大家对心脑血管病的深入研究，现在越来越多的心脑血管病研究中心提出了“脑心同治”“心脑血管共患病协同防治”，以及“泛血管病”的概念。特别是针对心血管病领域的冠状动脉狭窄、房颤、卵圆孔未闭、主动脉夹层，与脑血管病领域的颈动脉狭窄、心源性脑栓塞、颅内外动脉夹层等疾病的深入研究，以及从高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等共同风险因素的角度开展心脑一体协同防治，成为近年来临床多学科交叉和融合的重要风向标。

2021年的多篇高水平研究报告提示，构成心脑血管的内皮细胞拥有相似的细胞信号传导通路及微环境的细胞因子的表达，炎症反应共同参与了心脏血管与脑血管的动脉粥样斑块的形成和发展。在此基础上，调节炎症反应过程中的巨噬细胞活性，成为脑心同治策略的一个研究方向。

在介入治疗领域，一系列新型的血管内介入材料陆续获批上市，其中国产企业表现抢眼，目前这一领域国内新兴的企业有20余家，很多自主研发的血流导向支架、药物球囊等都通过临床试验获得了上市资格进入市场。

国内多个研究组关于烟雾病与肠道菌群的相关性、脑动静脉畸形基因突变以及他汀类药物的治疗效果等研究成果也都发表在高水平学术期刊上并陆续启动了后续临床干预试验。

“脑科学”“脑网络”时代的神经外科

2021年是国家“脑计划”启动之年，9月16日科技部发布了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目2021年度项目申报指南，仅2021年度就安排了国拨经费概算31.48亿元。其中脑重大疾病的发病机理和干预技术、脑机智能技术及其应用等领域都有国内一批高水平神经外科专家参与其中。随着“脑网络”相关研究不断深入，各种脑血管病、脑肿瘤、功能性神经外科疾病的传统开颅技术和神经调控技术也在不断改良和进化，从单纯的手术切除病灶，发展到“脑网络”（神经网络、血管网络、功能网络）的保护和重建。

例如，传统的弥漫性低级别胶质瘤外科手术一直以手术切除病灶为优先考虑。2021年的几项研究中，国内外多位神经外科专家都提出，采用清醒开颅手术，结合术中电生理监测，建立脑网络分布图，作为优化术中肿瘤切除范围的“金标准”。其中的要点在于保留关键脑结构和完整的脑网络映射，最大限度地切除肿瘤的同时，保证患者手术后认知功能的恢复程度。其中一项研究中，157例低级别胶质瘤患者采用清醒开颅之后，86%的患者术后没有表现出认知能力的下降，94.2%的患者很快恢复了正常的学习和工作。

另一项关于癫痫的研究中，研究者通过反复刺激海马，建立了一种光遗传学癫痫小鼠模型。在此基础上，利用功能MRI与电生理监测技术相结合，他们发现单个癫痫病灶发作如果不能尽快控制，癫痫反复发作会导致整个大脑网络的重组，双侧大脑半球之间正常功能联系的异常增强，进而发生显著的全脑异常放电。这一发现为癫痫从同侧向对侧大脑半球的传播机制提供了新的证据。

在国际上比较引发关注的是，埃隆·马斯克在其推特上发布的旗下公司Neurolink开发新型脑机接口（BCIs）的相关消息，其实我国也有很多研究者在比较低调地开展该领域的工作。BCIs的主要原理是通过记录和解析大脑皮层的电活动，控制外部可穿戴设备，不仅可以在一定程度上代替功能失调的运动系统，还可以在一定程度上促进瘫痪患者与环境的互动。近年来，非侵入性的BCIs发展较快，可以通过脑电图（EEG）为完全或非完全闭锁状态的瘫痪患者提供与外界交流的手段。最新的无创BCIs则是运用人工智能深度学习和体外设备联动的技术，将大脑皮层EEG的不同参数进行细致区分，通过划分感兴趣脑区，根据不同脑区的脑电时空变化特点，提高体外设备与人体的契合度。另外澳大利亚墨尔本大学和美国斯坦福大学联合开发的血管内支架电极，通过介入微创技术在大脑后动脉植入刺激电极，直接刺激邻近的丘脑底核，实现了血管内介入无创治疗帕金森病，相关设备于2021年4月已经获得FDA批准上市。我们可以预期BCIs技术的发展将为解决瘫痪、癫痫、昏迷、闭锁综合征患者治疗的难题提供新的研究方向，该领域也是医学工程与神经科学领域未来几年的重点研究方向之一。

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