化疗后白细胞减少，升白针应该何时用？

化疗后最容易出现的异常之一是血常规数值改变，因此需要监测血常规，不同的化疗方案查血常规的频率并不一致，例如消化道肿瘤患者在进行双药化疗方案后通常一周复查一次即可，而有些三药联合的高风险化疗方案可能需要每隔3-4天复查。

一、简单讲解如何看血常规
血常规检查分别是白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板。下表罗列了当这4个指标异常时通过CTCAE评价严重程度，通常分为1-4级，分级越高，风险越高。白细胞、中性粒细胞、血小板、贫血的CTCAE分级如下图所示：

下图是引用来源于原版本的图片：

（需要注意的是，I级的下降是安全的，甚至可以继续化疗，比如白细胞3.2或者血小板80，都可以不处理直接进行下一周期化疗。警告，比如白细胞3.2，打完升白针后升至＞10然后开始化疗，实际反而会导致后续白细胞更严重下降，原理在最后叙述）。
当患者复查血常规，出现白细胞下降、贫血或血小板减少时，有专门的NCCN指南来指导如何治疗，现在已经是2020版本，如下图所示，里面有非常多的定义和知识，比较复杂，本章主要讲解化疗后白细胞减少的一些内容。
二、化疗后白细胞下降的风险及判断
白细胞下降是最常见的化疗毒副反应之一，中性粒细胞属于白细胞中的最重要的一类，一般占比50-70%，是防止人体被感染的重要成分。中性粒细胞在细菌感染后其比例及绝对数值会出现升高，临床经常可用来和病毒或者其它病原体感染区别。
需要注意的是，中性粒细胞数量的重要性大于白细胞，直接决定了患者的感染风险。举例：如果一个患者白细胞3.5×109/L，接近正常，中性粒细胞只有15%，也就是显著下降的时候，患者的感染风险仍然明显增加。（通常来说，只要白细胞＞3000/mm3，中性粒细胞＞1500/mm3，感染的风险很低）
白细胞和中性粒细胞下意味着可能出现感染，可以是细菌、病毒或者真菌。严重的感染可以导致死亡，中性粒细胞下降越明显，感染风险越升高。最严重的时候中性粒细胞出现极度下降，其计数低于0.5×109/L时，临床称为粒缺状态。
如果粒缺后出现发热，属于化疗急症，有精确定义，指的是中性粒细胞绝对值计数小于0.5×109/L，单次体温＞38.3度，或者2次体温大于38度（间隔2小时以上），如下图所示。

粒缺合并发热是每个肿瘤内科医生都如临大敌的疾病。当然，目前预防性长效升白针的应用，可以减少粒缺合并发热的出现（指的是化疗输液结束后24-48小时内注射预防性长效G-CSF，药物可以缓慢释放动员骨髓中粒细胞释放）。
首先介绍CTCAE，本文中使用的是 5.0版本（见下图），用来评估化疗各种指标的异常以及症状的严重程度，指导临床医生进一步处理。一般分成4级：

1. 1级只是轻微异常降，不需处理，观察即可；

2. 2级严重一些，有时需要对症处理，有时观察；

3. 3-4级就是严重的不良反应，需要及时处理。

重要提示：

1. 即使是同一分级，风险也和患者状态相关。当患者年龄越大，合并症越多，体力状态越差时，会进一步加剧风险。

2. 结直肠癌的患者一般只会出现1-2级中性粒细胞下降，极少出现4级，风险很低。即使出现明显白细胞及粒细胞减少时，使用短效G-CSF可以迅速恢复。

3. 经常出现风险的是肺癌患者和肉瘤患者，合并使用较高剂量紫杉类化疗药物的时候，可能出现极其严重的粒缺合并感染，甚至致死。紫杉类药物是最常见的引起化疗相关性死亡的药物。

三、化疗后白细胞下降的处理
白细胞和中性粒减少最重要的药物是G-CSF（Granulocyte colony-stimu1ating factor），也就是粒细胞集落刺激因子，通俗的称呼就是升白针，分为短效G-CSF及长效G-CSF，适当的使用可以尽快恢复中性粒细胞，减少感染风险。具体建议如下：
1、几乎所有的化疗引起的白细胞及中性粒细胞下降，即使不做任何治疗，最终都能恢复，只是时间长短问题。
2、在白细胞只是1级或2级下降时，通常不需要使用过G-CSF，尤其是1级，只需要叮嘱患者生活中尽量避免感染就足够。
3、如果白细胞下降1-2级，如果预测该患者会继续中性粒细胞下降，比如应用了较强的化疗方案后，那么仍然应该积极受用短效G-CSF治疗。
4、3-4级白细胞及中性粒细胞下降的时间越长，越容易合并感染，一旦出现，需要积极治疗。
5、进食很重要，营养饮食可以帮助患者摄入造血原料，化疗后进食越差，越容易白细胞及中性粒下降明显。
6、注射短效G-CSF的前后尽量与化疗药物间隔24小时以上，否则可能会出现骨髓造血功能损伤。
7、短效G-CSF有瑞白、格拉诺赛特等不同品种，一般每次使用剂量2-5ug/KG。
8、长效G-CSF也有很多种，津优力、新瑞白、硫培非格司亭等，大多数人尤其肠癌患者无需使用，因为化疗方案一般不强。使用情形分两种：

1. 患者需要进行强烈化疗方案，预判会出现明显中性粒细胞下降风险，应当使用。

2. 第一次化疗后检测出现严重中性粒细胞下降甚至合并发热，第2次化疗后可以预防使用。

注意：长效G-CSF是在化疗方案结束后24-48小时使用，但一旦注射之后，至少12天以上不建议进行化疗，否则可能会损伤骨髓造血功能。
9、并不是注射G-CSF越多越好。若患者在化疗后出现中性粒细胞下降一般不需要连续注射G-CSF，只要白细胞恢复至大于10×109/L，再继续使用没有意义。长效升白针同样应该非常谨慎的按原则使用。
最后写一下使用升白针后反而引起骨髓抑制加重的原理：
人体中有一种非常重要的细胞叫造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells），血液中的白细胞是由造血祖细胞分化而来。使用短效或长效升白针后会刺激人体的造血祖细胞进入细胞增殖的S期，在这个时刻会对化疗药物非常敏感，一旦这时使用化疗药物，反而造成了造血祖细胞极易被杀伤，结果就出现更严重的骨髓功能损伤，表现为复查白细胞的水平更低，骨髓抑制更严重。
这种现象有个专有名词描述，叫paradoxical myelosuppression，可以翻译为适得其反的骨髓抑制，注射短效和长效升白针原本是想让白细胞升高， 但是一打完立刻就进行化疗，不光是可能无效，反而会引起更严重的骨髓抑制，这就叫适得其反。最直白的理解，刚打完升白针就立刻化疗，患者的骨髓功能受损反而会更严重一些。

这种做法应当尽量避免。
而在目前临床上，短效升白针瑞白和格拉诺赛特，说明书写着和化疗间隔24小时使用，就是有医生给患者打完的当天立刻进行静脉化疗。

又比如长效升白针：津优力或新瑞白，说明书写着要在化疗结束24小时之后使用以及一旦使用，之后12-14天不能进行下一周期化疗，就有医生在化疗结束当天进行长效升白针治疗或打完后12天内进行下一周期化疗。这些行为都是很不专业的违规行为，医生应该改正。