▎药明康德内容团队编辑
Galectin-3是半乳糖凝集素家族中的一员，主要由免疫细胞和心肌细胞产生。来自复旦大学基础医学院生化系、卫健委糖生物学重点实验室的张思教授，联合上海中医药大学胡亮副教授、李琦教授的合作研究最新发现：冠状动脉疾病患者血液Galectin-3水平显著升高，升高的Galectin-3与血小板膜表面的C型凝集素-l（dectin-1）受体结合，促进血小板聚集和血栓形成。
值得关注的是，靶向Galectin-3或可作为心血管疾病治疗的新策略，作为抗血小板疗法、预防血栓形成事件，且具有出血副作用小的治疗学优势！
当前这项研究的成果近日以Research Article的形式在线发表于欧洲心脏协会会刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）（IF=30）。药明康德内容团队邀请通讯作者之一，复旦大学张思教授解读这一创新发现。
截图来源：European Heart Journal
张思教授解读
1. 当前靶向Galectin-3的治疗策略还有哪些重要研究进展？具有怎样的疗效和安全性特征？
张思教授：抗血 小板疗法是心 血管疾病患者动脉血栓药物治疗的基石，它面临着许多挑战。其中，最突出的是抗血栓作用和出血风险之间的平衡。出血风险导致了死亡率的增加，因此对靶向Galectin-3策略的潜在疗效进行评估，是否有出血风险是一个重要问题。
该论文证明，Galectin-3通过激活Dectin-1/Syk信号，增强了血小板聚集和血栓形成。而TD139作为Galectin-3信号的抑制剂，在抑制血栓的同时，并没有增加出血时间。此外，Dectin-1缺失的小鼠也没有明显增加出血时间。
这些证据表明，以Galectin-3/Dectin-1/Syk信号为靶点的治疗策略，抑制了血栓的形成，但没有明显的出血风险。实际上，Syk的激活在血小板激活和动脉血栓形成中起着关键作用，遗传性Syk缺陷或临床试验中的Syk抑制剂如lanraplenib、Bl1002494和PRT-0603，均可保护动脉血栓形成而无出血副作用。然而，上 述安全性效应的具体分子机制仍不清楚，需要进一步研究。
2. 未来您团队还将基于该靶点开展哪些研究？
张思教授：该靶点抑制 剂与阿司匹林或氯吡格雷或双重抗血小板治疗（DAPT）联合使用的抗血小板作用和出血风险，团队需要在动物实验中加以评估。虽然高血浆Galectin-3水平的冠状动脉疾病（CAD）患者可能会从TD139治疗中获益，但适合TD139治疗的血浆Galectin -3水平的临界值还需要建立。
团队在1期临床试验中证明TD139在健康志愿者中的耐受性和药代动力学后，将在进一步的临床试验中探索TD139联合双联抗血小板治疗或P2Y12抑制剂单药治疗的安全性和临床获益。
团队在Galectin-3抑制剂TD139的结构基础上合成了一系列新型候选化学品，基于不同的抗血小板活性以及IC50值进行体外筛选，并评估它们与TD139在药代动力学/药效学参数、生物利用度和毒性方面的差异。
除作为治疗靶点外，更重要的是，高血浆Galactin-3水平或可作为CAD患者血小板高反应性的生物标志物。
具体而言，对于中度冠状动脉狭窄且无经皮冠状动脉介入（PCI）治疗指征的患者，在随访中检测到血浆Galectin-3水平的异常升高，这些患者可能有相对较高的动脉血栓形成和心肌梗死发生的风险，可能需要增加随访以防止心肌梗死的发生，并优化其抗血小板治疗。
对于接受PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，在随访中如检测到血浆Galectin-3水平的快速上升，表明心肌梗死再发的风险增加。可以根据随访中血浆Galectin-3水平优化随访频率和抗血小板治疗的策略。
GRACE风险评分被推荐用于急性冠状动脉综合征（ACS）患者的风险分层。血浆Galectin-3水平的增加提示了血栓形成和缺血事件的风险。因此，血浆Galectin-3检测可能提高ACS患者GRACE风险评分的预测能力，并有助于优化这些患者术中和术后的抗血小板策略，
另一方面，心肌细胞在心肌损伤时向血液循环释放Galectin-3。因此，血浆中的Galectin-3可能是一种新的心脏损伤标志物。血浆Galectin-3对血浆中标准心脏损伤标志物（心肌钙蛋白（cTn）、肌红蛋白（Myo）和肌酸激酶-MB（CK-MB）的补充作用需要进一步研究。
研究论文介绍
Galectin-3可以通过碳水化合物结合域与细胞表面和基质糖蛋白的β半乳糖苷残基相互作用，并可以通过N段区域形成肽肽结合。基于结构特性，Galectin-3具有多种功能，如细胞黏附的调节、细胞周期的调控、mRNA剪切功能、与晚期糖基化终末产物(AGEs)高亲和力结合等。
既往研究显示，在动脉粥样硬化、心脏重塑和心肌纤维化等情况下，Galectin-3会异常过度表达，并分泌到血液循环中。
当前这项最新研究的结果证实，Galectin-3以浓度依赖性的方式增强了血小板的各项功能，包括聚集、粘附和回缩，并增加血栓的形成。而在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的冠状动脉中吸出的血栓中，使用双免疫荧光法观察到血小板上出现了大量Galectin-3。
与血浆中Galectin-3水平低的患者相比，血浆中Galectin-3水平高的患者，血小板结合的Galectin-3越多，血小板的反应性越强。这些结果提供了Galectin-3在患者体内调控血小板功能和血栓形成的证据，并揭示了Galectin-3在心血管疾病的血小板高反应性中的重要作用。
▲Galectin-3直接增强了血栓形成（图片来源：参考资料[1]）
进一步机制研究显示，Dectin-1/Syk信号参与了Galectin-3促进的血小板激活。Galectin-3刺激血小板后，Dectin-1迅速发生磷酸化激活下游信号，p-Syk被招募到Dectin-1上，导致磷脂酶γ（PLCγ）磷酸化，随后增加Ca2+动员和蛋白激酶C（PKC）磷酸，同时增强活性氧（ROS）的产生。这些信号最终导致血小板的激活增强。
▲Dectin-1/Syk介导了Galectin-3对血小板活化的作用（图片来源：参考资料[1]
研究还探索了靶向Galectin-3策略在心血管疾病治疗中的潜在应用。基于TD139（一种2期临床试验中应用的Galectin-3抑制剂），研究人员发现靶向Galectin-3治疗不仅能够抑制小鼠模型中Galectin-3诱导的血小板活化和血栓形成，且并不加剧出血。
进一步探索发现，TD139还能抑制实验动物中微血管血栓的形成，以保护其心脏免受心肌梗塞的伤害，且并不增加出血。
▲TD139靶向作用机制（图片来源：参考资料[1]）
总体而言，本研究结果提供了基于半乳糖凝集素Galectin-3的心血管疾病新治疗策略，为心血管疾病的治疗提供全新潜在方向。
陈羽斐博士，付婉蓉博士为并列第一作者，上海中医药大学胡亮副教授，复旦大学张思教授，上海中医药大学李琦教授为联合通讯作者。该项研究受到国家自然科学基金项目的资助。
参考资料
[1] Yufei Chen, et al.,(2022). Galectin 3 enhances platelet aggregation and thrombosis via Dectin-1 activation: a translational study, European Heart Journal, DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac034
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